骨粗鬆症の治療におけるデノスマブの長期的な安全性と有効性を評価する延長試験

実験的：デノスマブ

参加者は、デノスマブ 60 mg の皮下注射を 6 か月ごとに 7 年間受けました。

生物学的：デノスマブ

6ヶ月に1回、皮下注射で投与します。

他の名前：

• プロリア
• AMG162

有害事象（AE）のある参加者の数

重大な有害事象 (SAE) は、次のような有害事象として定義されます。 • 致命的 • 生命を脅かす • 入院または既存の入院の延長が必要 • 持続的または重大な障害/不能をもたらす • 先天異常/先天性欠損症• その他の重大な医学的危険性。 治療関連の有害事象には、治験薬が原因である可能性が合理的であると治験責任医師が示した事象のみが含まれます。 以下は、関心のある有害事象（識別されると考えられる事象またはデノスマブ治療の潜在的なリスク）として分類されました：陽性と判断された顎骨壊死、陽性と判断された非定型大腿骨骨折、低カルシウム血症、潜在的に過敏症に関連する有害事象、重篤な感染症（細菌性蜂窩織炎を含む）、悪性腫瘍、心臓障害、血管障害、骨折治癒合併症、湿疹、急性膵炎、および筋骨格痛。

グレード3以上の実験毒性のある参加者の数

実験室での毒性等級付けは、有害事象に関する共通用語基準 (CTCAE) バージョン 3.0 に基づいています。 グレード 3 は重度の毒性を示し、グレード 4 は生命を脅かす毒性を示します。

デノスマブに対する抗体を持つ参加者の数

訪問による腰椎骨密度のベースラインからの変化率

腰椎の骨ミネラル密度 (BMD) は、デュアル X 線吸収法 (DXA) によって測定されました。 DXA スキャンは、中央の画像センターによって分析されました。

通院ごとの総股関節骨密度のベースラインからの変化率

総股関節骨ミネラル密度は、デュアル X 線吸収法 (DXA) によって測定されました。 DXA スキャンは、中央の画像センターによって分析されました。

訪問による大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率

大腿骨頸部の骨ミネラル密度は、デュアル X 線吸収法 (DXA) によって測定されました。 DXA スキャンは、中央の画像センターによって分析されました。

訪問による橈骨骨密度の 1/3 のベースラインからの変化率

半径の 1/3 の骨密度が、二重 X 線吸収法 (DXA) によって参加者のサブセットで測定されました。 DXA スキャンは、中央の画像センターによって分析されました。

研究20030216からの変化率 訪問による腰椎の骨密度のベースライン

腰椎の骨ミネラル密度は、デュアル X 線吸収法 (DXA) によって測定されました。 DXA スキャンは、中央の画像センターによって分析されました。 コア研究20030216中のいくつかの時点での測定は、参加者のサブセットでのみ行われました。

20030216 試験からの変化率 (通院による総股関節 BMD のベースライン)

総股関節骨ミネラル密度は、デュアル X 線吸収法 (DXA) によって測定されました。 DXA スキャンは、中央の画像センターによって分析されました。 コア研究20030216中のいくつかの時点での測定は、参加者のサブセットでのみ行われました。

20030216 試験からの変化率 (来院による大腿骨頸部 BMD のベースライン)

大腿骨頸部の骨ミネラル密度は、デュアル X 線吸収法 (DXA) によって測定されました。 DXA スキャンは、中央の画像センターによって分析されました。 コア研究20030216中のいくつかの時点での測定は、参加者のサブセットでのみ行われました。

訪問による1/3半径BMDの研究20030216ベースラインからの変化率

1/3 半径 BMD は、デュアル X 線吸収法 (DXA) によって測定されました。 DXA スキャンは、中央の画像センターによって分析されました。 コア研究20030216中のいくつかの時点での測定は、参加者のサブセットでのみ行われました。

新たに脊椎骨折を起こした参加者の数

Genantの半定量的スコアリング法を使用した外側脊椎X線によって評価された新しい椎骨骨折は、T4からL4までの任意の椎骨で以前のグレード0から1以上のグレードの増加として特定されました。病的骨折。

非脊椎骨折の参加者数

脊椎以外の骨折（骨粗しょう症）は、レントゲン写真のコピー、または骨折を確認するコンピューター断層撮影法（CT）や磁気共鳴画像法（MRI）などの他の診断画像に存在する骨折、および/または放射線医学のコピーに記録されている骨折として定義されました。頭蓋骨、顔面、下顎骨、頸椎、胸椎、腰椎、中手骨、指の指骨、およびつま先の指骨を除く、報告書、手術報告書、または退院の要約。 さらに、重篤な外傷または病的骨折に関連する骨折は除外されました。

訪問による C-テロペプチド 1 (CTX-1) のベースラインからの変化率

骨ターンオーバー マーカーは、20030216 骨マーカー サブスタディに参加した参加者のサブセットと、以前に骨ターンオーバー マーカー サブスタディに参加していなかった 24 か月以降継続している新しい参加者で収集されました。

訪問によるプロコラーゲン1型N-テロペプチド（P1NP）のベースラインからの変化率

骨ターンオーバー マーカーは、20030216 骨マーカー サブスタディに参加した参加者のサブセットと、以前に骨ターンオーバー マーカー サブスタディに参加していなかった 24 か月以降継続している新しい参加者で収集されました。

訪問によるCTX-1の研究20030216ベースラインからの変化率

骨ターンオーバー マーカーは、20030216 骨マーカー サブスタディに参加した参加者のサブセットと、以前に骨ターンオーバー マーカー サブスタディに参加していなかった 24 か月以降継続している新しい参加者で収集されました。

訪問によるP1NPの研究20030216ベースラインからの変化率

骨ターンオーバー マーカーは、20030216 骨マーカー サブスタディに参加した参加者のサブセットと、以前に骨ターンオーバー マーカー サブスタディに参加していなかった 24 か月以降継続している新しい参加者で収集されました。

10日目のアルブミン調整血清カルシウムのベースラインからの変化率

血清デノスマブ濃度

デノスマブの血清濃度は、検証済みの従来のサンドイッチ酵素免疫測定法 (ELISA) によって測定されました。 定量下限 (LLOQ) は 0.8 ng/mL でした。 以下の表の 0 の値は、定量化の下限を下回るデータを示します。

骨組織形態計測：海綿骨量

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 海綿骨（海綿骨）体積は、定量的組織形態計測法によって測定された、海綿骨（石灰化および非石灰化の両方）によって占められる全骨髄腔の割合です。

骨組織形態計測：骨梁数

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 骨梁数は、直系 mm あたりに存在する骨梁の数であり、骨梁の体積/骨梁の厚さとして計算されます。 小柱数は、小柱結合の尺度であり、骨量の減少とともに減少します。

骨組織形態計測：骨梁分離

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 小柱間隔は、小柱間の平均距離です (統合されたコンピューター グラフィックスによって測定されます)。 骨梁の分離は、骨梁の損失とともに増加します。

骨組織形態計測：骨梁の厚さ

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 平均骨梁厚は、骨梁構造の尺度であり、全骨 (骨梁) 表面の逆数として計算されます。 骨梁の厚さは、加齢や骨粗鬆症によって減少します。

骨組織形態計測: 皮質幅

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 皮質幅は、内側皮質と外側皮質の両方の平均幅です。

骨組織形態計測：TRAP組織形態計測による海綿骨体積

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 海綿骨（海綿骨）体積は、酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ（TRAP）染色組織形態計測によって測定される海綿骨（石灰化および非石灰化の両方）によって占められる全骨髄腔の割合です。

骨組織形態計測: 表面密度

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 表面密度は、総骨 (骨梁) 表面 / 総組織体積によって計算されます。

骨組織形態計測: 骨芽細胞 - 骨様界面

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 骨芽細胞 - 類骨界面は、骨芽細胞表面 / 類骨表面 * 100 として計算されます。

骨組織形態計測：骨表面

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 オステオイド表面は、オステオイドで覆われた骨表面の割合です。

骨の組織形態計測: 骨の厚さ

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 オステオイドの厚さ (幅) は、海綿状表面のオステオイド シームの平均的な厚さです。 オステオイドの厚さは通常 <12.5 μm です。 類骨の厚さの増加は、異常な石灰化 (骨軟化症) を示唆しています。

骨組織形態計測: 壁の厚さ

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 壁の厚さは、骨梁構造単位 (BSU) の平均的な厚さであり、吸収と形成の間の全体的なバランスを評価するために使用されます。

骨組織形態計測：侵食された表面/骨表面

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

侵食された表面/骨表面は、破骨細胞の有無にかかわらず、侵食された（吸収）空洞（Howships lacunae）が占める骨表面のパーセンテージです。

骨組織形態計測: 破骨細胞数 - 長さベース

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

破骨細胞数は、定量的組織形態計測法によって測定され、骨の mm あたりで表されます。

骨組織形態計測: 破骨細胞数 - 表面ベース

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

破骨細胞数は、定量的組織形態計測法によって測定され、骨表面積 100 mm あたりで表されます。

骨組織形態計測: TRAP による破骨細胞数 - 長さベース

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

破骨細胞数は TRAP 染色を使用して測定され、骨の mm あたりで表されます。

骨組織形態計測: TRAP による破骨細胞数 - 表面ベース

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

破骨細胞数は TRAP 染色を使用して測定され、骨表面 100 mm あたりで表されます。

ダ

骨組織形態計測: 単一ラベル表面

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 テトラサイクリン投与の２コースの使用の間の間隔中に形成が開始または終了した場合、単一の標識が堆積される。 単一ラベルの表面は、総骨表面のパーセンテージとして表されます。

骨組織形態計測: 二重標識表面

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 二重標識の存在は、正常な骨の石灰化が標識間隔全体にわたって活発に発生していたことを示しています。 二重標識表面は、総骨表面のパーセンテージとして表されます。

骨組織形態計測: 石灰化表面

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 総鉱化表面 (MS) には、二重標識された表面のすべてと半分が含まれます。 MS は、総骨表面のパーセンテージとして表されます。

骨組織形態計測: ミネラル付着率

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 ミネラル付着率 (MAR) は、新しい骨ミネラルが活発に形成される表面に追加される平均速度です。 3 月は、表示されるラベル間の平均距離をラベリング間隔で割った値として計算されます。

骨組織形態計測: 調整されたアポジション率

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 ミネラル付着率 (MAR) は、活発に形成される表面に新しい骨ミネラルが追加される平均速度です。 調整済み MAR は次のように計算されます: (可視ラベル間の平均距離/ラベリング間隔) * (総石灰化表面/総骨表面)。

骨組織形態計測: 骨形成率 - 表面ベース

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 骨形成速度 - 表面ベースは、海綿骨表面が毎年置換される計算速度であり、ミネラル アポジショナル レート * 365 * (相対石灰化表面 / 総骨表面) から導き出されます。

骨組織形態計測: 骨形成率 - 体積ベース

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 骨形成速度 - 体積ベースは、海綿骨体積が毎年置換される計算速度であり、ミネラル アポジショナル レート * 365 * (相対的な石灰化表面 / 総骨体積) から導き出されます。

骨組織形態計測：形成期

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 形成期間 (FP) は、単一の場所でセメント ラインから骨表面に戻る新しい骨構造単位またはオステオンを再構築するのに必要な平均時間であり、壁幅 / 調整された並置率によって与えられます。

骨組織形態計測：活性化頻度

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。 海綿状表面の任意の点で新しいリモデリング サイクルが始まるのにかかる平均時間は、活性化頻度と呼ばれます。 活性化頻度は、骨形成率/壁幅として計算されます。

骨の組織形態計測: オステイド ボリューム

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。

オステイド ボリュームは、無機化されていない骨 (オステオイド) で構成される骨組織の特定のボリュームのパーセンテージです。

骨組織形態計測：石灰化ラグタイム

骨生検サンプルは、骨組織形態計測の標準的な手順に従って調製されました。 二重テトラサイクリン標識手順を使用して、新しい骨形成部位の視覚化と定量化を可能にしました。 テトラサイクリンは、テトラサイクリンを摂取しない 14 日間で区切られた 3 日間の 2 つの期間にわたって投与されました。

石灰化ラグ タイムは、類骨形成とそれに続く石灰化の間の平均時間間隔であり、類骨幅を並置率で割ることによって計算されます。

24か月目の骨組織像

骨生検サンプルは、骨組織学の標準手順に従って調製し、骨に組織学的異常があるかどうかを判断しました。 結果は、正常な骨微細構造: 正常な層状骨、正常な石灰化、および類骨を伴う生検の数、および異常な骨組織学: 骨軟化症、骨髄線維症、または織骨を伴う生検の数について報告されています。

84か月目の骨組織学

骨生検サンプルは、骨組織学の標準手順に従って調製し、骨に組織学的異常があるかどうかを判断しました。 結果は、正常な骨微細構造: 正常な層状骨、正常な石灰化、および類骨を伴う生検の数、および異常な骨組織学: 骨軟化症、骨髄線維症、または織骨を伴う生検の数について報告されています。