Förlängningsstudie för att utvärdera den långsiktiga säkerheten och effektiviteten av Denosumab vid behandling av osteoporos

EXPERIMENTELL: Denosumab

Deltagarna fick en 60 mg subkutan injektion av denosumab var sjätte månad i sju år.

Biologisk: Denosumab

Administreras som subkutan injektion en gång var sjätte månad.

Andra namn:

• Prolia
• AMG 162

Antal deltagare med biverkningar (AE)

En allvarlig biverkning (SAE) definieras som en biverkning som: • är dödlig • är livshotande • kräver sjukhusvistelse på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse • resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga • är en medfödd anomali/födelsedefekt • är en annan betydande medicinsk fara. Behandlingsrelaterade biverkningar inkluderar endast händelser för vilka utredaren angav att det fanns en rimlig möjlighet att de kan ha orsakats av studieläkemedlet. Följande klassificerades som biverkningar av intresse (händelser som anses vara identifierade eller potentiella risker med behandling med denosumab): positivt bedömd osteonekros i käken, positivt bedömd atypisk lårbensfraktur, hypokalcemi, biverkningar som kan vara relaterade till överkänslighet, allvarlig infektion ( inklusive bakteriell cellulit), malignitet, hjärtsjukdomar, kärlsjukdomar, frakturläkningskomplikationer, eksem, akut pankreatit och muskuloskeletal smärta.

Antal deltagare med laboratorietoxicitet av grad ≥ 3

Laboratorietoxicitetsgraderingen baserades på Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0. Grad 3 indikerar allvarlig toxicitet och grad 4 indikerar livshotande toxicitet.

Antal deltagare med antikroppar mot Denosumab

Procentuell förändring från baslinjen i ländryggens benmineraldensitet vid besök

Lumbal ryggrads benmineraldensitet (BMD) mättes med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanningar analyserades av ett centralt bildbehandlingscenter.

Procentuell förändring från baslinjen i total höftbensmineraldensitet vid besök

Total höftbensmineraldensitet mättes med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanningar analyserades av ett centralt bildbehandlingscenter.

Procentuell förändring från baslinjen i lårbenshalsens mineraldensitet vid besök

Lårbenshalsens benmineraldensitet mättes med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanningar analyserades av ett centralt bildbehandlingscenter.

Procentuell förändring från baslinjen i 1/3 radie benmineraldensitet vid besök

Benmineraldensitet med 1/3 radie mättes i en delmängd av deltagare med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanningar analyserades av ett centralt bildbehandlingscenter.

Procentuell förändring från studie 20030216 Baslinje i ländryggsbenets mineraldensitet vid besök

Lumbal ryggrads benmineraldensitet mättes med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanningar analyserades av ett centralt bildbehandlingscenter. Mätningar vid vissa tidpunkter under kärnstudien 20030216 gjordes endast i en delmängd av deltagare.

Procentuell förändring från studie 20030216 Baslinje i total höft-BMD vid besök

Total höftbensmineraldensitet mättes med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanningar analyserades av ett centralt bildbehandlingscenter. Mätningar vid vissa tidpunkter under kärnstudien 20030216 gjordes endast i en delmängd av deltagare.

Procentuell förändring från studie 20030216 Baslinje i lårbenshals BMD vid besök

Lårbenshalsens benmineraldensitet mättes med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanningar analyserades av ett centralt bildbehandlingscenter. Mätningar vid vissa tidpunkter under kärnstudien 20030216 gjordes endast i en delmängd av deltagare.

Procentuell förändring från studie 20030216 Baslinje i 1/3 radie BMD vid besök

1/3 radie BMD mättes med dubbel röntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanningar analyserades av ett centralt bildbehandlingscenter. Mätningar vid vissa tidpunkter under kärnstudien 20030216 gjordes endast i en delmängd av deltagare.

Antal deltagare med nya kotfrakturer

En ny kotfraktur, bedömd med lateral ryggradsröntgen med Genant semikvantitativ poängmetod, identifierades som en ökning med ≥ 1 grad från föregående grad av 0 i någon kota från T4 till L4, exklusive frakturer associerade med hög traumasvårighet eller en patologisk fraktur.

Antal deltagare med icke-kotfrakturer

Icke-vertebrala frakturer (osteoporotiska) definierades som en fraktur som fanns på en kopia av röntgenbilder eller andra diagnostiska bilder såsom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som bekräftar frakturen och/eller dokumenterad i en kopia av radiologin rapport, operationsrapport eller sammanfattning av utskrivning, exklusive skalle, ansikts-, underkäks-, halskotor, bröstkotor, ländkotor, metacarpus, fingerfalanger och tåfalanger. Dessutom exkluderades frakturer associerade med hög traumasvårighet eller patologiska frakturer.

Procentuell förändring från baslinjen i C-Telopeptid 1 (CTX-1) vid besök

Benomsättningsmarkörer samlades in i en delmängd av deltagare som deltog i delstudien 20030216 Bone Marker och i nya deltagare som fortsatte efter månad 24 och som inte tidigare var med i delstudien Bone Turnover Markers.

Procentuell förändring från baslinjen i prokollagen typ 1 N-telopeptid (P1NP) vid besök

Benomsättningsmarkörer samlades in i en delmängd av deltagare som deltog i delstudien 20030216 Bone Marker och i nya deltagare som fortsatte efter månad 24 och som inte tidigare ingick i delstudien Bone Turnover Markers.

Procentuell förändring från studie 20030216 Baslinje i CTX-1 vid besök

Benomsättningsmarkörer samlades in i en delmängd av deltagare som deltog i delstudien 20030216 Bone Marker och i nya deltagare som fortsatte efter månad 24 och som inte tidigare var med i delstudien Bone Turnover Markers.

Procentuell förändring från studie 20030216 Baslinje i P1NP vid besök

Benomsättningsmarkörer samlades in i en delmängd av deltagare som deltog i delstudien 20030216 Bone Marker och i nya deltagare som fortsatte efter månad 24 och som inte tidigare var med i delstudien Bone Turnover Markers.

Procentuell förändring från baslinjen i albuminjusterat serumkalcium vid dag 10

Serum Denosumab Koncentration

Serumkoncentrationer av denosumab mättes med en validerad konventionell sandwichenzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA). Den nedre gränsen för kvantifiering (LLOQ) var 0,8 ng/ml. Värdena 0 i tabellen nedan indikerar data under den nedre gränsen för kvantifiering.

Benhistomorfometri: Spongiös benvolym

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Spongiös (trabekulär) benvolym är procentandelen av den totala märghålan som upptas av spongiöst ben (både mineraliserat och icke-mineraliserat) mätt med kvantitativ histomorfometri.

Benhistomorfometri: Trabekulärt tal

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Trabekulärt antal är antalet trabeculae som finns per linjär mm och beräknas som trabekulär benvolym/trabekulär tjocklek. Trabekulärt antal är ett mått på trabekulär anslutning och minskar med benförlust.

Benhistomorfometri: Trabekulär separation

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Trabekulär separation är medelavståndet mellan trabeculae (mätt med integrerad datorgrafik). Trabekulär separation ökar med trabekulär benförlust.

Benhistomorfometri: Trabekulär tjocklek

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Genomsnittlig trabekulär tjocklek är ett mått på trabekulär struktur och beräknas som den reciproka av totala benytor (trabekulära). Trabekulär tjocklek minskas av åldrande och osteoporos.

Benhistomorfometri: Kortikal bredd

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Kortikal bredd är den genomsnittliga bredden av både inre och yttre cortex.

Benhistomorfometri: Spongiös benvolym med TRAP-histomorfometri

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Spongiös (trabekulär) benvolym är procentandelen av den totala märghålan som är upptagen av spongiöst ben (både mineraliserat och icke-mineraliserat) mätt med tartratresistent surt fosfatas (TRAP) färgningshistomorfometri.

Benhistomorfometri: Ytdensitet

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Ytdensitet beräknas av totala benytor (trabekulära) / total vävnadsvolym.

Benhistomorfometri: Osteoblast - Osteoidgränssnitt

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Osteoblast - osteoidgränssnitt beräknas som osteoblastyta / osteoidyta * 100.

Benhistomorfometri: Osteoidyta

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Osteoidyta är procentandelen av benytan som täcks av osteoid.

Benhistomorfometri: Osteoidtjocklek

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Osteoidtjocklek (bredd) är medeltjockleken av osteoidsömmar på spongiösa ytor. Osteoidtjocklek är normalt <12,5 µm. Ökad osteoidtjocklek tyder på onormal mineralisering (osteomalaci).

Benhistomorfometri: Väggtjocklek

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. Väggtjocklek är den genomsnittliga tjockleken av trabekulära benstrukturella enheter (BSU) och används för att bedöma den övergripande balansen mellan resorption och bildning.

Benhistomorfometri: Eroderad yta/benyta

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

Eroderad yta/benyta är procentandelen av benytan som upptas av eroderade (resorptions)håligheter (Howships lacunae), med eller utan osteoklaster.

Benhistomorfometri: Osteoklastnummer - Längdbaserad

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

Osteoklastantal mättes med kvantitativ histomorfometri och uttrycks per mm ben.

Benhistomorfometri: Osteoklastnummer - Ytbaserad

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

Osteoklastantal mättes med kvantitativ histomorfometri och uttrycks per 100 mm benytarea.

Benhistomorfometri: Osteoklastnummer efter TRAP - Längdbaserad

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

Osteoklastantal mättes med användning av TRAP-färgning och uttrycks per mm ben.

Benhistomorfometri: Osteoklastnummer efter TRAP - Ytbaserad

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

Osteoklastantal mättes med användning av TRAP-färgning och uttrycks per 100 mm benyta.

Ja

Benhistomorfometri: Enkelmärkt yta

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. En enda märkning avsätts om bildningen antingen startade eller slutade under intervallet mellan användningarna av de två kurerna med tetracyklinadministrering. Single-label yta uttrycks som en procentandel av total benyta.

Benhistomorfometri: Dubbelmärkt yta

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. Närvaron av dubbla märkningar indikerar att normal benmineralisering aktivt förekom under hela märkningsintervallet. Dubbelmärkt yta uttrycks som en procentandel av den totala benytan.

Benhistomorfometri: Mineraliserande yta

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. Totala mineraliserande ytor (MS) inkluderar alla dubbel- och hälften av enkelmärkta ytor. MS uttrycks som en procentandel av den totala benytan.

Benhistomorfometri: Mineraltillsättningshastighet

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. Mineralappositionshastigheten (MAR) är den genomsnittliga hastigheten med vilken nytt benmineral tillsätts på någon aktivt bildande yta. MAR beräknas som medelavståndet mellan synliga etiketter, dividerat med märkningsintervallet.

Benhistomorfometri: Justerad apppositionsfrekvens

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. Mineralappositionshastigheten (MAR) är den genomsnittliga hastigheten med vilken nytt benmineral tillsätts på någon aktivt bildande yta. Justerad MAR beräknas som: (genomsnittligt avstånd mellan synliga etiketter / märkningsintervall) * (total mineraliserande yta/total benyta).

Benhistomorfometri: Benbildningshastighet - Ytbaserad

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. Benbildningshastighet - ytbaserad är den beräknade hastigheten med vilken spongiös benyta ersätts årligen, härledd från Mineral Appositional Rate * 365 * (relativ mineraliserande yta / total benyta).

Benhistomorfometri: Benbildningshastighet - Volymbaserad

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. Benbildningshastighet - volymbaserat är den beräknade hastigheten med vilken spongiös benvolym ersätts årligen, härledd från Mineral Appositional Rate * 365 * (relativ mineraliserande yta / total benvolym).

Benhistomorfometri: Bildningsperiod

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. Formationsperiod (FP) är medeltiden som krävs för att återuppbygga en ny benstrukturenhet eller osteon från cementlinjen tillbaka till benytan på en enda plats, och ges av väggbredd/justerad apppositionshastighet.

Benhistomorfometri: Aktiveringsfrekvens

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs. Den genomsnittliga tid som det tar för en ny ombyggnadscykel att börja på någon punkt på en spongiös yta kallas aktiveringsfrekvensen. Aktiveringsfrekvensen beräknas som benbildningshastigheten/väggbredden.

Benhistomorfometri: Osteoidvolym

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri.

Osteoidvolym är procentandelen av en given volym benvävnad som består av omineraliserat ben (osteoid).

Benhistomorfometri: Mineraliseringsfördröjningstid

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistomorfometri. En dubbel tetracyklinmärkningsprocedur användes för att möjliggöra visualisering och kvantifiering av platser för ny benbildning. Tetracyklin gavs under två perioder om 3 dagar åtskilda av 14 dagar där inget tetracyklin togs.

Mineraliseringsfördröjningstid är det genomsnittliga tidsintervallet mellan osteoidbildning och dess efterföljande mineralisering och beräknas genom att dividera osteoidbredden med apppositionshastigheten.

Benhistologi vid månad 24

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistologi för att fastställa om det fanns några histologiska abnormiteter i benet. Resultat rapporteras för antalet biopsier med normal benmikroarkitektur: normalt lamellärt ben, normal mineralisering och osteoid, och biopsier med onormal benhistologi: osteomalaci, märgfibros eller vävt ben.

Benhistologi vid månad 84

Benbiopsiprover preparerades enligt standardprocedurer för benhistologi för att fastställa om det fanns några histologiska abnormiteter i benet. Resultat rapporteras för antalet biopsier med normal benmikroarkitektur: normalt lamellärt ben, normal mineralisering och osteoid, och biopsier med onormal benhistologi: osteomalaci, märgfibros eller vävt ben.