Rozšířená studie k hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti denosumabu v léčbě osteoporózy

EXPERIMENTÁLNÍ: Denosumab

Účastníci dostávali 60 mg subkutánní injekci denosumabu každých 6 měsíců po dobu sedmi let.

Biologický: Denosumab

Podává se subkutánní injekcí jednou za 6 měsíců.

Ostatní jména:

• Prolia
• AMG 162

Počet účastníků s nežádoucími účinky (AE)

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je definována jako nežádoucí příhoda, která: • je smrtelná • je život ohrožující • vyžaduje hospitalizaci pacienta nebo prodloužení stávající hospitalizace • má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu/neschopnost • je vrozenou anomálií/vrozenou vadou • představuje jiné závažné zdravotní riziko. Nežádoucí příhody související s léčbou zahrnují pouze příhody, u kterých zkoušející uvedl, že existuje rozumná možnost, že mohly být způsobeny studovaným lékem. Následující nežádoucí účinky byly klasifikovány jako zájmové nežádoucí příhody (události, které jsou považovány za identifikované nebo potenciální rizika léčby denosumabem): pozitivně hodnocená osteonekróza čelisti, pozitivně hodnocená atypická zlomenina femuru, hypokalcémie, nežádoucí účinky potenciálně související s hypersenzitivitou, závažná infekce ( včetně bakteriální celulitidy), malignity, srdečních poruch, vaskulárních poruch, komplikací hojení zlomenin, ekzému, akutní pankreatitidy a muskuloskeletální bolesti.

Počet účastníků s laboratorní toxicitou stupně ≥ 3

Laboratorní hodnocení toxicity bylo založeno na Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 3.0. Stupeň 3 označuje závažnou toxicitu a stupeň 4 označuje život ohrožující toxicitu.

Počet účastníků s protilátkami proti denosumabu

Procentuální změna hustoty minerálů v bederní páteři oproti výchozí hodnotě při návštěvě

Minerální hustota kostí bederní páteře (BMD) byla měřena pomocí duální rentgenové absorpciometrie (DXA). DXA skeny byly analyzovány centrálním zobrazovacím centrem.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v celkové minerální hustotě kyčelních kostí při návštěvě

Celková minerální hustota kyčelní kosti byla měřena duální rentgenovou absorpciometrií (DXA). DXA skeny byly analyzovány centrálním zobrazovacím centrem.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v minerální hustotě kosti krčku stehenní kosti při návštěvě

Minerální hustota kosti krčku stehenní kosti byla měřena duální rentgenovou absorpciometrií (DXA). DXA skeny byly analyzovány centrálním zobrazovacím centrem.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v 1/3 poloměru kostní minerální hustoty při návštěvě

Minerální hustota kosti 1/3 poloměru byla měřena u podskupiny účastníků pomocí duální rentgenové absorpciometrie (DXA). DXA skeny byly analyzovány centrálním zobrazovacím centrem.

Procentuální změna od studie 20030216 základní linie v minerální hustotě kostí bederní páteře podle návštěvy

Minerální hustota kostí bederní páteře byla měřena pomocí duální rentgenové absorpciometrie (DXA). DXA skeny byly analyzovány centrálním zobrazovacím centrem. Měření v některých časových bodech během základní studie 20030216 byla provedena pouze u podskupiny účastníků.

Procentuální změna oproti základnímu stavu studie 20030216 v celkovém BMD kyčle podle návštěvy

Celková minerální hustota kyčelní kosti byla měřena duální rentgenovou absorpciometrií (DXA). DXA skeny byly analyzovány centrálním zobrazovacím centrem. Měření v některých časových bodech během základní studie 20030216 byla provedena pouze u podskupiny účastníků.

Procentuální změna od studie 20030216 základní hodnoty BMD krčku stehenní kosti při návštěvě

Minerální hustota kosti krčku stehenní kosti byla měřena duální rentgenovou absorpciometrií (DXA). DXA skeny byly analyzovány centrálním zobrazovacím centrem. Měření v některých časových bodech během základní studie 20030216 byla provedena pouze u podskupiny účastníků.

Procentuální změna oproti základnímu stavu studie 20030216 v 1/3 poloměru BMD podle návštěvy

BMD o poloměru 1/3 byla měřena duální rentgenovou absorpciometrií (DXA). DXA skeny byly analyzovány centrálním zobrazovacím centrem. Měření v některých časových bodech během základní studie 20030216 byla provedena pouze u podskupiny účastníků.

Počet účastníků s novými zlomeninami obratlů

Nová zlomenina obratle, hodnocená rentgenem laterální páteře pomocí Genantovy semikvantitativní skórovací metody, byla identifikována jako zvýšení o ≥ 1 stupeň od předchozího stupně 0 u kteréhokoli obratle od T4 do L4, s výjimkou jakékoli zlomeniny spojené s vysokou závažností traumatu nebo a patologická zlomenina.

Počet účastníků s mimoobratlovými zlomeninami

Nonvertebrální zlomeniny (osteoporotické) byly definovány jako zlomenina přítomná na kopii rentgenových snímků nebo jiných diagnostických snímků, jako je počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI), potvrzující zlomeninu a/nebo dokumentovaná v kopii radiologického vyšetření. zprávu, chirurgickou zprávu nebo shrnutí propuštění, s výjimkou lebky, obličeje, dolní čelisti, krčních obratlů, hrudních obratlů, bederních obratlů, záprstních kostí, článků prstů a prstů na noze. Kromě toho byly vyloučeny zlomeniny spojené s vysokou závažností traumatu nebo patologické zlomeniny.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v C-telopeptidu 1 (CTX-1) při návštěvě

Markery kostního obratu byly shromážděny u podskupiny účastníků, kteří se účastnili dílčí studie Bone Marker 20030216, a u nových účastníků, kteří pokračovali po 24. měsíci, kteří dříve nebyli v dílčí studii Bone Turnover Markers.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v N-telopeptidu prokolagenu typu 1 (P1NP) při návštěvě

Markery kostního obratu byly shromážděny u podskupiny účastníků, kteří se účastnili dílčí studie Bone Marker 20030216, a u nových sparticipantů, kteří pokračovali po 24. měsíci, kteří se dříve nezúčastnili dílčí studie Marker kostního obratu.

Procentuální změna oproti výchozímu stavu studie 20030216 v CTX-1 podle návštěvy

Markery kostního obratu byly shromážděny u podskupiny účastníků, kteří se účastnili dílčí studie Bone Marker 20030216, a u nových účastníků, kteří pokračovali po 24. měsíci, kteří dříve nebyli v dílčí studii Bone Turnover Markers.

Procentuální změna oproti základnímu stavu studie 20030216 v P1NP podle návštěvy

Markery kostního obratu byly shromážděny u podskupiny účastníků, kteří se účastnili dílčí studie Bone Marker 20030216, a u nových účastníků, kteří pokračovali po 24. měsíci, kteří dříve nebyli v dílčí studii Bone Turnover Markers.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v sérovém vápníku upraveném albuminem v den 10

Koncentrace denosumabu v séru

Sérové ​​koncentrace denosumabu byly měřeny ověřeným konvenčním sendvičovým imunosorbentním testem s enzymem vázaným na imunosorbent (ELISA). Spodní limit kvantifikace (LLOQ) byl 0,8 ng/ml. Hodnoty 0 v níže uvedené tabulce označují data pod spodním limitem kvantifikace.

Histomorfometrie kostí: Objem spongiózní kosti

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Objem spongiózní (trabekulární) kosti je procento celkové dřeňové dutiny, kterou zabírá spongiózní kost (mineralizovaná i nemineralizovaná), měřeno kvantitativní histomorfometrií.

Histomorfometrie kostí: Trabekulární číslo

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Trabekulární číslo je počet trabekul přítomných na lineární mm a vypočítá se jako objem trabekulární kosti/tloušťka trabekulární kosti. Trabekulární číslo je měřítkem trabekulární konektivity a klesá s úbytkem kostní hmoty.

Kostní histomorfometrie: Trabekulární separace

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Trabekulární separace je střední vzdálenost mezi trabekulami (měřená integrovanou počítačovou grafikou). Trabekulární separace se zvyšuje s úbytkem trabekulární kosti.

Histomorfometrie kostí: Trabekulární tloušťka

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Střední tloušťka trabekulární trabekulární tloušťky je mírou trabekulární struktury a vypočítává se jako převrácená hodnota celkových kostních (trabekulárních) povrchů. Tloušťka trámčiny se snižuje stárnutím a osteoporózou.

Histomorfometrie kostí: Šířka kůry

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Kortikální šířka je průměrná šířka vnitřní i vnější kůry.

Histomorfometrie kostí: Objem spongiózní kosti pomocí histomorfometrie TRAP

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Objem spongiózní (trabekulární) kosti je procento celkové dřeňové dutiny, kterou zabírá spongiózní kost (mineralizovaná i nemineralizovaná), měřeno histomorfometrií barvením tartrát-rezistentní kyselou fosfatázou (TRAP).

Histomorfometrie kostí: povrchová hustota

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Povrchová hustota se vypočítá jako celkový kostní (trabekulární) povrch / celkový objem tkáně.

Histomorfometrie kostí: Osteoblast - Osteoidní rozhraní

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Rozhraní osteoblast - osteoid se vypočítá jako povrch osteoblast / povrch osteoidu * 100.

Kostní histomorfometrie: Osteoidní povrch

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Osteoidní povrch je procento povrchu kosti pokrytého osteoidem.

Histomorfometrie kostí: Tloušťka osteoidu

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Osteoidní tloušťka (šířka) je střední tloušťka osteoidních švů na spongiózních površích. Tloušťka osteoidu je normálně <12,5 µm. Zvýšená tloušťka osteoidu naznačuje abnormální mineralizaci (osteomalacie).

Histomorfometrie kostí: Tloušťka stěny

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Tloušťka stěny je průměrná tloušťka strukturních jednotek trabekulární kosti (BSU) a používá se k posouzení celkové rovnováhy mezi resorpcí a tvorbou.

Histomorfometrie kosti: Erodovaný povrch/povrch kosti

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Erodovaný povrch/povrch kosti je procento povrchu kosti obsazené erodovanými (resorpčními) dutinami (Howships lacunae), s nebo bez osteoklastů.

Histomorfometrie kostí: Počet osteoklastů - založený na délce

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Počet osteoklastů byl měřen kvantitativní histomorfometrií a je vyjádřen na mm kosti.

Kostní histomorfometrie: Osteoklastové číslo – na povrchu

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Počet osteoklastů byl měřen kvantitativní histomorfometrií a je vyjádřen na 100 mm plochy povrchu kosti.

Kostní histomorfometrie: Počet osteoklastů podle TRAP - na základě délky

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Počet osteoklastů byl měřen pomocí barvení TRAP a je vyjádřen na mm kosti.

Kostní histomorfometrie: Počet osteoklastů podle TRAP – povrchové

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Počet osteoklastů byl měřen pomocí barvení TRAP a je vyjádřen na 100 mm povrchu kosti.

Da

Kostní histomorfometrie: Single-label Surface

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Jediná značka se uloží, pokud tvorba buď začala, nebo skončila během intervalu mezi použitími dvou cyklů podávání tetracyklinu. Jednoznačný povrch je vyjádřen jako procento celkového povrchu kosti.

Kostní histomorfometrie: Double-label Surface

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Přítomnost dvojitých značek ukazuje, že normální kostní mineralizace aktivně probíhala po celý interval značení. Dvojitý povrch je vyjádřen jako procento celkového povrchu kosti.

Histomorfometrie kostí: Mineralizující povrch

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Celkové mineralizující povrchy (MS) zahrnují všechny dvojité a polovinu jednoznačených povrchů. MS je vyjádřena jako procento celkového povrchu kosti.

Histomorfometrie kostí: Míra apozice minerálů

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Rychlost apozice minerálů (MAR) je průměrná rychlost, kterou je přidáván nový kostní minerál na jakýkoli aktivně se tvořící povrch. MAR se vypočítá jako průměrná vzdálenost mezi viditelnými značkami dělená intervalem značení.

Kostní histomorfometrie: Upravená apoziční rychlost

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Rychlost apozice minerálů (MAR) je průměrná rychlost, kterou je přidáván nový kostní minerál na jakýkoli aktivně se tvořící povrch. Upravená MAR se vypočítá jako: (průměrná vzdálenost mezi viditelnými značkami / interval značení) * (celkový mineralizující povrch/celkový povrch kosti).

Kostní histomorfometrie: Rychlost tvorby kosti – povrchová

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Rychlost tvorby kosti - na základě povrchu je vypočtená rychlost, jakou je povrch spongiózní kosti ročně nahrazován, odvozená z poměru minerální apozice * 365 * (relativní mineralizující povrch / celkový povrch kosti).

Kostní histomorfometrie: Rychlost tvorby kosti - na základě objemu

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Rychlost tvorby kosti - na základě objemu je vypočtená rychlost, jakou je objem spongiózní kosti ročně nahrazován, odvozená z míry apozice minerálů * 365 * (relativní mineralizující povrch / celkový objem kosti).

Histomorfometrie kostí: Období formování

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Doba formování (FP) je střední doba potřebná k přestavbě nové kostní strukturální jednotky nebo osteonu z linie cementu zpět na povrch kosti na jednom místě a je dána šířkou stěny / upravenou rychlostí apozice.

Kostní histomorfometrie: Aktivační frekvence

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin. Průměrný čas, který trvá, než začne nový cyklus přestavby na jakémkoli místě na spongiózním povrchu, se nazývá aktivační frekvence. Aktivační frekvence se vypočítá jako rychlost tvorby kosti / šířka stěny.

Kostní histomorfometrie: Osteoidní objem

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii.

Osteoidní objem je procento daného objemu kostní tkáně, která se skládá z nemineralizované kosti (osteoidu).

Kostní histomorfometrie: Mineralization Lag Time

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro kostní histomorfometrii. Pro vizualizaci a kvantifikaci míst tvorby nové kosti byl použit postup dvojitého tetracyklinového značení. Tetracyklin byl podáván ve dvou obdobích 3 dnů oddělených 14 dny, kdy nebyl užíván žádný tetracyklin.

Mineralization lag time je průměrný časový interval mezi tvorbou osteoidu a jeho následnou mineralizací a vypočítá se vydělením šířky osteoidu rychlostí apozice.

Histologie kostí v měsíci 24

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro histologii kosti, aby se určilo, zda v kosti byly nějaké histologické abnormality. Výsledky jsou uvedeny pro počet biopsií s normální kostní mikroarchitekturou: normální lamelární kost, normální mineralizace a osteoid, a biopsie s abnormální histologií kosti: osteomalacie, fibróza dřeně nebo tkaná kost.

Histologie kostí v měsíci 84

Vzorky kostní biopsie byly připraveny podle standardních postupů pro histologii kosti, aby se určilo, zda v kosti byly nějaké histologické abnormality. Výsledky jsou uvedeny pro počet biopsií s normální kostní mikroarchitekturou: normální lamelární kost, normální mineralizace a osteoid, a biopsie s abnormální histologií kosti: osteomalacie, fibróza dřeně nebo tkaná kost.