Utvidelsesstudie for å evaluere den langsiktige sikkerheten og effekten av Denosumab i behandling av osteoporose

EKSPERIMENTELL: Denosumab

Deltakerne fikk en 60 mg subkutan injeksjon av denosumab hver 6. måned i syv år.

Biologisk: Denosumab

Administreres ved subkutan injeksjon én gang hver 6. måned.

Andre navn:

• Prolia
• AMG 162

Antall deltakere med uønskede hendelser (AE)

En alvorlig bivirkning (SAE) er definert som en bivirkning som: • er dødelig • er livstruende • krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse • resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet • er en medfødt anomali/fødselsdefekt • er annen betydelig medisinsk fare. Behandlingsrelaterte bivirkninger inkluderer bare hendelser der etterforskeren indikerte at det var en rimelig mulighet for at de kan være forårsaket av studiemedikamentet. Følgende ble klassifisert som uønskede hendelser av interesse (hendelser som anses å være identifisert eller potensielle risikoer ved behandling med denosumab): positivt bedømt osteonekrose i kjeven, positivt bedømt atypisk lårbensbrudd, hypokalsemi, uønskede hendelser potensielt relatert til overfølsomhet, alvorlig infeksjon ( inkludert bakteriell cellulitt), malignitet, hjertesykdommer, vaskulære lidelser, bruddhelingskomplikasjoner, eksem, akutt pankreatitt og muskel-skjelettsmerter.

Antall deltakere med laboratorietoksisitet av grad ≥ 3

Laboratorietoksisitetsgradering var basert på Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 3.0. Grad 3 indikerer alvorlig toksisitet og grad 4 indikerer livstruende toksisitet.

Antall deltakere med antistoffer mot Denosumab

Prosentvis endring fra baseline i lumbale ryggradens beinmineraltetthet ved besøk

Benmineraltetthet i lumbal ryggrad (BMD) ble målt ved dobbel røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanninger ble analysert av et sentralt bildesenter.

Prosentvis endring fra baseline i total hoftebeinmineraltetthet ved besøk

Total hoftebeinmineraltetthet ble målt ved dobbel røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanninger ble analysert av et sentralt bildesenter.

Prosentvis endring fra baseline i lårhalsbenets mineraltetthet ved besøk

Lårhalsbenets mineraltetthet ble målt ved dobbel røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanninger ble analysert av et sentralt bildesenter.

Prosentvis endring fra baseline i 1/3 radius beinmineraltetthet ved besøk

Benmineraltetthet på 1/3 radius ble målt i en undergruppe av deltakere ved hjelp av dobbel røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanninger ble analysert av et sentralt bildesenter.

Prosentvis endring fra studie 20030216 Baseline i lumbal ryggradens beinmineraltetthet ved besøk

Benmineraltetthet i korsryggen ble målt ved dobbelt røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanninger ble analysert av et sentralt bildesenter. Målinger på enkelte tidspunkter under kjernestudien 20030216 ble bare tatt i en undergruppe av deltakere.

Prosentvis endring fra studie 20030216 Baseline i total hofte-BMD etter besøk

Total hoftebeinmineraltetthet ble målt ved dobbel røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanninger ble analysert av et sentralt bildesenter. Målinger på enkelte tidspunkter under kjernestudien 20030216 ble bare tatt i en undergruppe av deltakere.

Prosentvis endring fra studie 20030216 Baseline i lårhals BMD ved besøk

Lårhalsbenets mineraltetthet ble målt ved dobbel røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanninger ble analysert av et sentralt bildesenter. Målinger på enkelte tidspunkter under kjernestudien 20030216 ble bare tatt i en undergruppe av deltakere.

Prosentvis endring fra studie 20030216 Grunnlinje i 1/3 radius BMD ved besøk

1/3 radius BMD ble målt ved dobbel røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-skanninger ble analysert av et sentralt bildesenter. Målinger på enkelte tidspunkter under kjernestudien 20030216 ble bare tatt i en undergruppe av deltakere.

Antall deltakere med nye vertebrale frakturer

Et nytt vertebralt brudd, vurdert ved lateral ryggradsrøntgen ved bruk av Genant semikvantitativ skåringsmetode, ble identifisert som en ≥ 1 gradøkning fra forrige grad på 0 i en hvilken som helst vertebra fra T4 til L4, ekskludert eventuelle brudd assosiert med høy traumealvorlighet eller en patologisk brudd.

Antall deltakere med ikke-vertebrale frakturer

Ikke-vertebrale frakturer (osteoporotiske) ble definert som et brudd på en kopi av røntgenbilder eller andre diagnostiske bilder som datatomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) som bekrefter bruddet, og/eller dokumentert i en kopi av radiologien rapport, kirurgisk rapport eller utskrivningsoppsummering, unntatt hodeskalle, ansikts-, underkjeve-, nakkevirvler, brystvirvler, lumbale ryggvirvler, metacarpus, fingerfalanger og tåfalanger. I tillegg ble frakturer assosiert med høy traumealvorlighet eller patologiske frakturer ekskludert.

Prosentvis endring fra baseline i C-Telopeptide 1 (CTX-1) ved besøk

Benomsetningsmarkører ble samlet inn i en undergruppe av deltakere som deltok i 20030216 Bone Marker-delstudien og i nye deltakere som fortsatte utover måned 24 som ikke tidligere var med i delstudien Bone Turnover Markers.

Prosentvis endring fra baseline i prokollagen type 1 N-telopeptid (P1NP) ved besøk

Benomsetningsmarkører ble samlet inn i en undergruppe av deltakere som deltok i 20030216 Bone Marker-delstudien og i nye deltakere som fortsatte utover måned 24 som ikke tidligere var med i Bone Turnover Markers-delstudien.

Prosentvis endring fra studie 20030216 Baseline i CTX-1 ved besøk

Benomsetningsmarkører ble samlet inn i en undergruppe av deltakere som deltok i 20030216 Bone Marker-delstudien og i nye deltakere som fortsatte utover måned 24 som ikke tidligere var med i delstudien Bone Turnover Markers.

Prosentvis endring fra studie 20030216 Baseline i P1NP etter besøk

Benomsetningsmarkører ble samlet inn i en undergruppe av deltakere som deltok i 20030216 Bone Marker-delstudien og i nye deltakere som fortsatte utover måned 24 som ikke tidligere var med i delstudien Bone Turnover Markers.

Prosentvis endring fra baseline i albuminjustert serumkalsium på dag 10

Serum Denosumab Konsentrasjon

Serumkonsentrasjoner av denosumab ble målt med en validert konvensjonell sandwich-enzym-koblet immunosorbentanalyse (ELISA). Den nedre grensen for kvantifisering (LLOQ) var 0,8 ng/ml. Verdier på 0 i tabellen nedenfor indikerer data under den nedre grensen for kvantifisering.

Benhistomorfometri: Spongøst beinvolum

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Spongøst (trabekulært) benvolum er prosenten av det totale marghulen som er okkupert av spongøst bein (både mineralisert og ikke-mineralisert) målt ved kvantitativ histomorfometri.

Benhistomorfometri: Trabekulært tall

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Trabekulært antall er antall trabekuler tilstede per lineær mm og beregnes som trabekulært benvolum/trabekulær tykkelse. Trabekulært antall er et mål på trabekulær tilkobling og avtar med bentap.

Benhistomorfometri: Trabekulær separasjon

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Trabekulær separasjon er den gjennomsnittlige avstanden mellom trabeculae (målt med integrert datagrafikk). Trabekulær separasjon øker med trabekulært bentap.

Benhistomorfometri: Trabekulær tykkelse

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Gjennomsnittlig trabekulær tykkelse er et mål på trabekulær struktur og beregnes som den gjensidige av totale benoverflater (trabekulære). Trabekulær tykkelse reduseres ved aldring og osteoporose.

Benhistomorfometri: Kortikal bredde

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Kortikal bredde er gjennomsnittlig bredde på både indre og ytre cortex.

Bone Histomorfometri: Cancellous Bone Volume by TRAP Histomorfometri

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Spongøst (trabekulært) benvolum er prosenten av det totale marghulen som er okkupert av spongøst bein (både mineralisert og ikke-mineralisert) målt ved tartrat-resistent sur fosfatase (TRAP) farging histomorfometri.

Benhistomorfometri: Overflatetetthet

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Overflatetetthet beregnes av totale benoverflater (trabekulære) / totalt vevsvolum.

Benhistomorfometri: Osteoblast - Osteoidgrensesnitt

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Osteoblast - osteoidgrensesnitt beregnes som osteoblastoverflate / osteoidoverflate * 100.

Benhistomorfometri: Osteoidoverflate

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Osteoidoverflate er prosentandelen av beinoverflaten dekket av osteoid.

Benhistomorfometri: Osteoidtykkelse

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Osteoidtykkelse (bredde) er den gjennomsnittlige tykkelsen av osteoide sømmer på soppløse overflater. Osteoidtykkelse er normalt <12,5 µm. Økt osteoidtykkelse tyder på unormal mineralisering (osteomalacia).

Benhistomorfometri: Veggtykkelse

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. Veggtykkelse er den gjennomsnittlige tykkelsen av trabekulære benstrukturelle enheter (BSU) og brukes til å vurdere den generelle balansen mellom resorpsjon og dannelse.

Beinhistomorfometri: Erodert overflate/beinoverflate

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

Erodert overflate/benoverflate er prosentandelen av benoverflaten som er okkupert av eroderte (resorpsjons) hulrom (Howships lacunae), med eller uten osteoklaster.

Benhistomorfometri: Osteoklastantall - Lengdebasert

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

Osteoklastantall ble målt ved kvantitativ histomorfometri og uttrykkes per mm bein.

Benhistomorfometri: Osteoklastantall - overflatebasert

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

Osteoklastantall ble målt ved kvantitativ histomorfometri og uttrykkes per 100 mm benoverflate.

Benhistomorfometri: Osteoklastnummer etter TRAP - Lengdebasert

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

Osteoklastantall ble målt ved bruk av TRAP-farging og uttrykkes per mm bein.

Benhistomorfometri: Osteoklastnummer etter TRAP - overflatebasert

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

Osteoklastantall ble målt ved bruk av TRAP-farging og uttrykkes per 100 mm benoverflate.

Da

Benhistomorfometri: Enkeltmerket overflate

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. En enkelt markør avsettes hvis dannelsen enten startet eller sluttet i intervallet mellom bruken av de to kurene med tetracyklinadministrasjon. Enkeltmerket overflate er uttrykt som en prosentandel av total benoverflate.

Beinhistomorfometri: Dobbeltmerket overflate

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. Tilstedeværelsen av doble merker indikerer at normal benmineralisering aktivt forekom over hele merkeintervallet. Dobbeltmerket overflate uttrykkes som en prosentandel av total benoverflate.

Benhistomorfometri: Mineraliserende overflate

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. Totale mineraliserende overflater (MS) inkluderer alle dobbelt- og halvparten av enkeltmerkede overflater. MS uttrykkes som en prosentandel av total benoverflate.

Benhistomorfometri: Mineraltilsetningshastighet

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. Mineraltilsetningshastigheten (MAR) er den gjennomsnittlige hastigheten for tilsetning av nytt benmineral på enhver aktivt formende overflate. MAR beregnes som gjennomsnittlig avstand mellom synlige etiketter, delt på merkeintervallet.

Beinhistomorfometri: Justert apposisjonsrate

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. Mineraltilsetningshastigheten (MAR) er den gjennomsnittlige hastigheten for tilsetning av nytt benmineral på enhver aktivt formende overflate. Justert MAR beregnes som: (gjennomsnittlig avstand mellom synlige etiketter / merkeintervall) * (total mineraliserende overflate/total beinoverflate).

Benhistomorfometri: Bendannelseshastighet - overflatebasert

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. Beindannelseshastighet - overflatebasert er den beregnede hastigheten med hvilken spongøs benoverflate erstattes årlig, avledet fra mineraltilførselsraten * 365 * (relativ mineraliserende overflate / total benoverflate).

Benhistomorfometri: Bendannelseshastighet - volumbasert

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. Beindannelseshastighet - volumbasert er den beregnede hastigheten som spongøst benvolum erstattes med årlig, avledet fra mineraltilførselsraten * 365 * (relativ mineraliserende overflate / totalt beinvolum).

Benhistomorfometri: Dannelsesperiode

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. Formasjonsperiode (FP) er den gjennomsnittlige tiden som kreves for å gjenoppbygge en ny benstrukturell enhet eller osteon fra sementlinjen tilbake til beinoverflaten på et enkelt sted, og er gitt av veggbredde / justert appposisjonshastighet.

Benhistomorfometri: Aktiveringsfrekvens

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin. Den gjennomsnittlige tiden det tar for en ny ombyggingssyklus å begynne på et hvilket som helst punkt på en støyende overflate kalles aktiveringsfrekvensen. Aktiveringsfrekvensen beregnes som bendannelseshastigheten / veggbredden.

Benhistomorfometri: Osteoidvolum

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri.

Osteoidvolum er prosentandelen av et gitt volum benvev som består av umineralisert bein (osteoid).

Benhistomorfometri: Mineraliseringsforsinkelsestid

Benbiopsiprøver ble forberedt i henhold til standardprosedyrer for benhistomorfometri. En dobbel tetracyklinmerkingsprosedyre ble brukt for å tillate visualisering og kvantifisering av steder med ny bendannelse. Tetracyklin ble gitt i to perioder på 3 dager atskilt med 14 dager hvor det ikke ble tatt tetracyklin.

Mineraliseringsforsinkelsestid er det gjennomsnittlige tidsintervallet mellom osteoiddannelse og påfølgende mineralisering og beregnes ved å dele osteoidbredden med appposisjonshastigheten.

Beinhistologi ved måned 24

Benbiopsiprøver ble preparert i henhold til standardprosedyrer for beinhistologi for å bestemme om det var noen histologiske abnormiteter i beinet. Resultater rapporteres for antall biopsier med normal benmikroarkitektur: normalt lamellært bein, normal mineralisering og osteoid, og biopsier med unormal beinhistologi: osteomalaci, margfibrose eller vevd bein.

Beinhistologi ved måned 84

Benbiopsiprøver ble preparert i henhold til standardprosedyrer for beinhistologi for å bestemme om det var noen histologiske abnormiteter i beinet. Resultater rapporteres for antall biopsier med normal benmikroarkitektur: normalt lamellært bein, normal mineralisering og osteoid, og biopsier med unormal beinhistologi: osteomalaci, margfibrose eller vevd bein.