Verlängerungsstudie zur Bewertung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab bei der Behandlung von Osteoporose

EXPERIMENTAL: Denosumab

Die Teilnehmer erhielten sieben Jahre lang alle 6 Monate eine subkutane Injektion von 60 mg Denosumab.

Biologisch: Denosumab

Einmal alle 6 Monate durch subkutane Injektion verabreicht.

Andere Namen:

• Prolia
• AMG162

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs)

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis, das: • tödlich ist • lebensbedrohlich ist • einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert • zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit führt • eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler ist • ist eine andere bedeutende medizinische Gefahr. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse umfassen nur Ereignisse, bei denen der Prüfarzt angab, dass eine vernünftige Möglichkeit besteht, dass sie durch das Studienmedikament verursacht wurden. Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden als relevante unerwünschte Ereignisse (Ereignisse, die als identifiziert oder potenzielle Risiken einer Denosumab-Behandlung betrachtet werden) eingestuft: positiv beurteilte Osteonekrose des Kiefers, positiv beurteilte atypische Femurfraktur, Hypokalzämie, unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise mit Überempfindlichkeit zusammenhängen, schwere Infektion ( einschließlich bakterieller Zellulitis), bösartige Erkrankungen, Herzerkrankungen, Gefäßerkrankungen, Frakturheilungskomplikationen, Ekzeme, akute Pankreatitis und Muskel-Skelett-Schmerzen.

Anzahl der Teilnehmer mit Labortoxizitäten Grad ≥ 3

Die Einstufung der Labortoxizität basierte auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 3.0. Grad 3 weist auf schwere Toxizität und Grad 4 auf lebensbedrohliche Toxizität hin.

Anzahl der Teilnehmer mit Antikörpern gegen Denosumab

Prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert nach Besuch

Die Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule (BMD) wurde durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. DXA-Scans wurden von einem zentralen Bildgebungszentrum analysiert.

Prozentuale Veränderung der Gesamtmineraldichte des Hüftknochens gegenüber dem Ausgangswert nach Besuch

Die Gesamtmineraldichte des Hüftknochens wurde durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. DXA-Scans wurden von einem zentralen Bildgebungszentrum analysiert.

Prozentuale Änderung der Mineraldichte des Oberschenkelhalsknochens gegenüber dem Ausgangswert nach Besuch

Die Knochenmineraldichte des Oberschenkelhalses wurde durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. DXA-Scans wurden von einem zentralen Bildgebungszentrum analysiert.

Prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte von 1/3 Radius gegenüber dem Ausgangswert nach Besuch

Die Knochenmineraldichte von 1/3 des Radius wurde bei einer Untergruppe der Teilnehmer durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. DXA-Scans wurden von einem zentralen Bildgebungszentrum analysiert.

Prozentuale Veränderung gegenüber der Basislinie der Studie 20030216 in der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule nach Besuch

Die Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule wurde durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. DXA-Scans wurden von einem zentralen Bildgebungszentrum analysiert. Messungen zu einigen Zeitpunkten während der Kernstudie 20030216 wurden nur bei einer Untergruppe von Teilnehmern durchgeführt.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der Studie 20030216 der gesamten Hüft-BMD nach Besuch

Die Gesamtmineraldichte des Hüftknochens wurde durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. DXA-Scans wurden von einem zentralen Bildgebungszentrum analysiert. Messungen zu einigen Zeitpunkten während der Kernstudie 20030216 wurden nur bei einer Untergruppe von Teilnehmern durchgeführt.

Prozentuale Veränderung gegenüber Studie 20030216 Ausgangswert der BMD des Oberschenkelhalses nach Besuch

Die Knochenmineraldichte des Oberschenkelhalses wurde durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. DXA-Scans wurden von einem zentralen Bildgebungszentrum analysiert. Messungen zu einigen Zeitpunkten während der Kernstudie 20030216 wurden nur bei einer Untergruppe von Teilnehmern durchgeführt.

Prozentuale Veränderung gegenüber Studie 20030216 Baseline in 1/3 Radius BMD nach Besuch

1/3-Radius-BMD wurde durch duale Röntgenabsorptiometrie (DXA) gemessen. DXA-Scans wurden von einem zentralen Bildgebungszentrum analysiert. Messungen zu einigen Zeitpunkten während der Kernstudie 20030216 wurden nur bei einer Untergruppe von Teilnehmern durchgeführt.

Anzahl der Teilnehmer mit neuen Wirbelfrakturen

Eine neue Wirbelfraktur, bewertet durch seitliche Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule mit der semiquantitativen Scoring-Methode von Genant, wurde als ≥ 1-Grad-Zunahme gegenüber dem vorherigen Grad von 0 bei jedem Wirbel von T4 bis L4 identifiziert, mit Ausnahme von Frakturen, die mit einem hohen Trauma-Schweregrad verbunden sind oder a pathologische Fraktur.

Anzahl der Teilnehmer mit nicht-vertebralen Frakturen

Nicht-vertebrale Frakturen (Osteoporose) wurden als Fraktur definiert, die auf einer Kopie von Röntgenaufnahmen oder anderen diagnostischen Bildern wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) vorhanden war und die Fraktur bestätigte und/oder in einer Kopie der Radiologie dokumentiert wurde Bericht, Operationsbericht oder Entlassungszusammenfassung, ausgenommen Schädel, Gesicht, Unterkiefer, Halswirbel, Brustwirbel, Lendenwirbel, Mittelhand, Fingerglieder und Zehenglieder. Außerdem wurden Frakturen mit hoher Traumaschwere oder pathologische Frakturen ausgeschlossen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei C-Telopeptid 1 (CTX-1) nach Besuch

Knochenumsatzmarker wurden bei einer Untergruppe von Teilnehmern erhoben, die an der Knochenmarker-Unterstudie 20030216 teilgenommen hatten, sowie bei neuen Teilnehmern, die über den 24. Monat hinaus fortfuhren und zuvor nicht an der Knochenumsatzmarker-Unterstudie teilgenommen hatten.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei Prokollagen Typ 1 N-Telopeptid (P1NP) nach Besuch

Knochenumsatzmarker wurden bei einer Untergruppe von Teilnehmern erhoben, die an der Knochenmarker-Teilstudie 20030216 teilgenommen hatten, sowie bei neuen Teilnehmern, die über den 24. Monat hinaus fortfuhren und zuvor nicht an der Knochenumsatzmarker-Teilstudie teilgenommen hatten.

Prozentuale Veränderung gegenüber Studienbeginn 20030216 in CTX-1 nach Besuch

Knochenumsatzmarker wurden bei einer Untergruppe von Teilnehmern erhoben, die an der Knochenmarker-Unterstudie 20030216 teilgenommen hatten, sowie bei neuen Teilnehmern, die über den 24. Monat hinaus fortfuhren und zuvor nicht an der Knochenumsatzmarker-Unterstudie teilgenommen hatten.

Prozentuale Veränderung gegenüber Studienbeginn 20030216 in P1NP nach Besuch

Knochenumsatzmarker wurden bei einer Untergruppe von Teilnehmern erhoben, die an der Knochenmarker-Unterstudie 20030216 teilgenommen hatten, sowie bei neuen Teilnehmern, die über den 24. Monat hinaus fortfuhren und zuvor nicht an der Knochenumsatzmarker-Unterstudie teilgenommen hatten.

Prozentuale Veränderung des albuminbereinigten Serumkalziums gegenüber dem Ausgangswert an Tag 10

Denosumab-Konzentration im Serum

Die Serumkonzentrationen von Denosumab wurden mit einem validierten herkömmlichen Sandwich-Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) betrug 0,8 ng/ml. Werte von 0 in der nachstehenden Tabelle zeigen Daten unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze an.

Knochen-Histomorphometrie: Spongiosavolumen

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Das spongiöse (trabekuläre) Knochenvolumen ist der Prozentsatz der gesamten Markhöhle, der von spongiösem Knochen (sowohl mineralisiert als auch nicht mineralisiert) eingenommen wird, gemessen durch quantitative Histomorphometrie.

Knochen-Histomorphometrie: Trabekelzahl

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Die Trabekelzahl ist die Anzahl der pro linearem mm vorhandenen Trabekel und wird als trabekuläres Knochenvolumen/trabekuläre Dicke berechnet. Die Trabekelzahl ist ein Maß für die Trabekelkonnektivität und nimmt mit dem Knochenverlust ab.

Knochen-Histomorphometrie: Trabekuläre Trennung

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Die Trabekeltrennung ist der mittlere Abstand zwischen den Trabekeln (gemessen durch integrierte Computergrafik). Die trabekuläre Trennung nimmt mit trabekulärem Knochenverlust zu.

Knochen-Histomorphometrie: Trabekuläre Dicke

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Die mittlere Trabekeldicke ist ein Maß für die Trabekelstruktur und wird als Kehrwert der gesamten Knochen-(Trabekel-)Oberflächen berechnet. Die Trabekeldicke wird durch Alterung und Osteoporose reduziert.

Knochen-Histomorphometrie: Kortikale Breite

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Die kortikale Breite ist die durchschnittliche Breite sowohl der inneren als auch der äußeren Kortikalis.

Knochen-Histomorphometrie: Spongiosavolumen durch TRAP-Histomorphometrie

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Das spongiöse (trabekuläre) Knochenvolumen ist der Prozentsatz der gesamten Markhöhle, der von spongiösem Knochen (sowohl mineralisiert als auch nicht mineralisiert) eingenommen wird, gemessen durch Histomorphometrie mit tartratresistenter saurer Phosphatase (TRAP).

Knochen-Histomorphometrie: Oberflächendichte

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Die Oberflächendichte wird anhand der Gesamtknochen-(Trabekel-)Oberflächen/Gesamtgewebevolumen berechnet.

Knochen-Histomorphometrie: Osteoblast-Osteoid-Grenzfläche

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Die Osteoblasten-Osteoid-Grenzfläche wird als Osteoblastenoberfläche / Osteoidoberfläche * 100 berechnet.

Knochen-Histomorphometrie: Osteoid-Oberfläche

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Die Osteoidoberfläche ist der Prozentsatz der mit Osteoid bedeckten Knochenoberfläche.

Knochen-Histomorphometrie: Osteoiddicke

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Osteoiddicke (Breite) ist die mittlere Dicke von Osteoidsäumen auf spongiösen Oberflächen. Die Osteoiddicke beträgt normalerweise < 12,5 µm. Eine erhöhte Osteoiddicke deutet auf eine abnormale Mineralisierung (Osteomalazie) hin.

Knochen-Histomorphometrie: Wandstärke

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Die Wanddicke ist die durchschnittliche Dicke der trabekulären Knochenstruktureinheiten (BSU) und wird verwendet, um das Gesamtgleichgewicht zwischen Resorption und Bildung zu beurteilen.

Knochen-Histomorphometrie: Erodierte Oberfläche/Knochenoberfläche

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Erodierte Oberfläche/Knochenoberfläche ist der Prozentsatz der Knochenoberfläche, der von erodierten (Resorptions-)Hohlräumen (Howship-Lacunen) mit oder ohne Osteoklasten besetzt ist.

Knochen-Histomorphometrie: Osteoklastenzahl – längenbasiert

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Die Osteoklastenzahl wurde durch quantitative Histomorphometrie gemessen und wird pro mm Knochen ausgedrückt.

Knochen-Histomorphometrie: Osteoklastenzahl – oberflächenbasiert

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Die Osteoklastenzahl wurde durch quantitative Histomorphometrie gemessen und wird pro 100 mm Knochenoberfläche ausgedrückt.

Knochen-Histomorphometrie: Osteoklastenzahl nach TRAP – längenbasiert

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Die Osteoklastenzahl wurde unter Verwendung von TRAP-Färbung gemessen und wird pro mm Knochen ausgedrückt.

Knochen-Histomorphometrie: Osteoklastenzahl nach TRAP – oberflächenbasiert

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Die Osteoklastenzahl wurde unter Verwendung von TRAP-Färbung gemessen und wird pro 100 mm Knochenoberfläche ausgedrückt.

Da

Knochen-Histomorphometrie: Single-Label-Oberfläche

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Eine einzelne Markierung wird hinterlegt, wenn die Bildung während des Intervalls zwischen den Anwendungen der beiden Tetracyclin-Verabreichungszyklen entweder begann oder endete. Die Single-Label-Oberfläche wird als Prozentsatz der gesamten Knochenoberfläche ausgedrückt.

Knochen-Histomorphometrie: Double-Label-Oberfläche

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Das Vorhandensein von Doppelmarkierungen zeigt an, dass während des gesamten Markierungsintervalls aktiv eine normale Knochenmineralisierung stattfand. Die doppelt markierte Oberfläche wird als Prozentsatz der gesamten Knochenoberfläche ausgedrückt.

Knochen-Histomorphometrie: Mineralisierende Oberfläche

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Die gesamten mineralisierenden Oberflächen (MS) umfassen alle doppelt und halb einfach markierten Oberflächen. MS wird als Prozentsatz der gesamten Knochenoberfläche ausgedrückt.

Knochen-Histomorphometrie: Mineralappositionsrate

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Die Mineralappositionsrate (MAR) ist die durchschnittliche Rate, mit der neues Knochenmineral auf jeder sich aktiv bildenden Oberfläche hinzugefügt wird. MAR wird als durchschnittlicher Abstand zwischen sichtbaren Markierungen geteilt durch das Markierungsintervall berechnet.

Knochen-Histomorphometrie: Angepasste Appositionsrate

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Die Mineralappositionsrate (MAR) ist die durchschnittliche Rate, mit der neues Knochenmineral auf jeder sich aktiv bildenden Oberfläche hinzugefügt wird. Der angepasste MAR wird wie folgt berechnet: (durchschnittlicher Abstand zwischen sichtbaren Markierungen / Markierungsintervall) * (Gesamtmineralisierungsoberfläche/Gesamtknochenoberfläche).

Knochen-Histomorphometrie: Knochenbildungsrate – oberflächenbasiert

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Knochenbildungsrate – oberflächenbasiert ist die berechnete Rate, mit der die spongiöse Knochenoberfläche jährlich ersetzt wird, abgeleitet von der Mineral Appositional Rate * 365 * (relative mineralisierende Oberfläche / gesamte Knochenoberfläche).

Knochen-Histomorphometrie: Knochenbildungsrate – volumenbasiert

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Knochenbildungsrate – volumenbasiert ist die berechnete Rate, mit der spongiöses Knochenvolumen jährlich ersetzt wird, abgeleitet von der Mineral Appositional Rate * 365 * (relative mineralisierende Oberfläche / Gesamtknochenvolumen).

Knochen-Histomorphometrie: Entstehungszeit

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Die Formationsperiode (FP) ist die mittlere Zeit, die erforderlich ist, um eine neue Knochenstruktureinheit oder ein Osteon von der Zementlinie zurück zur Knochenoberfläche an einer einzelnen Stelle wieder aufzubauen, und wird durch die Wandbreite / angepasste Appositionsrate angegeben.

Knochen-Histomorphometrie: Aktivierungsfrequenz

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde. Die durchschnittliche Zeit, die es dauert, bis ein neuer Umbauzyklus an einem beliebigen Punkt auf einer spongiösen Oberfläche beginnt, wird als Aktivierungsfrequenz bezeichnet. Die Aktivierungsfrequenz wird als Knochenbildungsrate / Wandbreite berechnet.

Knochen-Histomorphometrie: Osteoidvolumen

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt.

Das Osteoidvolumen ist der Prozentsatz eines gegebenen Volumens an Knochengewebe, das aus nicht mineralisiertem Knochen (Osteoid) besteht.

Knochen-Histomorphometrie: Verzögerungszeit der Mineralisierung

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistomorphometrie hergestellt. Ein doppeltes Tetracyclin-Markierungsverfahren wurde verwendet, um eine Visualisierung und Quantifizierung von Stellen neuer Knochenbildung zu ermöglichen. Tetracyclin wurde für zwei Zeiträume von 3 Tagen verabreicht, die durch 14 Tage getrennt waren, an denen kein Tetracyclin eingenommen wurde.

Die Mineralisierungsverzögerungszeit ist das durchschnittliche Zeitintervall zwischen der Osteoidbildung und seiner anschließenden Mineralisierung und wird berechnet, indem die Osteoidbreite durch die Appositionsrate dividiert wird.

Knochenhistologie in Monat 24

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistologie hergestellt, um festzustellen, ob irgendwelche histologischen Anomalien im Knochen vorhanden waren. Die Ergebnisse werden für die Anzahl der Biopsien mit normaler Knochenmikroarchitektur angegeben: normaler Lamellenknochen, normale Mineralisierung und Osteoid, und Biopsien mit abnormaler Knochenhistologie: Osteomalazie, Markfibrose oder Geflechtknochen.

Knochenhistologie in Monat 84

Knochenbiopsieproben wurden gemäß Standardverfahren für die Knochenhistologie hergestellt, um festzustellen, ob irgendwelche histologischen Anomalien im Knochen vorhanden waren. Die Ergebnisse werden für die Anzahl der Biopsien mit normaler Knochenmikroarchitektur angegeben: normaler Lamellenknochen, normale Mineralisierung und Osteoid, und Biopsien mit abnormaler Knochenhistologie: Osteomalazie, Markfibrose oder Geflechtknochen.