Estudio de extensión para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de denosumab en el tratamiento de la osteoporosis

EXPERIMENTAL: Denosumab

Los participantes recibieron una inyección subcutánea de 60 mg de denosumab cada 6 meses durante siete años.

Biológico: Denosumab

Administrado por inyección subcutánea una vez cada 6 meses.

Otros nombres:

• Prolia
• AMG 162

Número de participantes con eventos adversos (EA)

Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) se define como un evento adverso que: • es fatal • pone en peligro la vida • requiere la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización existente • resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa • es una anomalía congénita/defecto de nacimiento • es otro riesgo médico significativo. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento incluyen solo eventos para los cuales el investigador indicó que había una posibilidad razonable de que pudieran haber sido causados ​​por el fármaco del estudio. Los siguientes fueron clasificados como eventos adversos de interés (eventos que se consideran identificados o riesgos potenciales del tratamiento con denosumab): osteonecrosis mandibular adjudicada positivamente, fractura femoral atípica adjudicada positivamente, hipocalcemia, eventos adversos potencialmente relacionados con hipersensibilidad, infección grave ( incluida la celulitis bacteriana), malignidad, trastornos cardíacos, trastornos vasculares, complicaciones de curación de fracturas, eccema, pancreatitis aguda y dolor musculoesquelético.

Número de participantes con toxicidades de laboratorio de grado ≥ 3

La clasificación de toxicidad de laboratorio se basó en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 3.0. El grado 3 indica toxicidad grave y el grado 4 indica toxicidad potencialmente mortal.

Número de participantes con anticuerpos contra denosumab

Cambio porcentual desde el inicio en la densidad mineral ósea de la columna lumbar por visita

La densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar se midió mediante absorciometría dual de rayos X (DXA). Las exploraciones DXA fueron analizadas por un centro central de imágenes.

Cambio porcentual desde el inicio en la densidad mineral ósea total de la cadera por visita

La densidad mineral ósea total de la cadera se midió mediante absorciometría dual de rayos X (DXA). Las exploraciones DXA fueron analizadas por un centro central de imágenes.

Cambio porcentual desde el inicio en la densidad mineral ósea del cuello femoral por visita

La densidad mineral ósea del cuello femoral se midió mediante absorciometría dual de rayos X (DXA). Las exploraciones DXA fueron analizadas por un centro central de imágenes.

Cambio porcentual desde el inicio en 1/3 de radio de densidad mineral ósea por visita

Se midió la densidad mineral ósea de 1/3 de radio en un subconjunto de participantes mediante absorciometría dual de rayos X (DXA). Las exploraciones DXA fueron analizadas por un centro central de imágenes.

Cambio porcentual desde el estudio 20030216 Línea de base en la densidad mineral ósea de la columna lumbar por visita

La densidad mineral ósea de la columna lumbar se midió mediante absorciometría dual de rayos X (DXA). Las exploraciones DXA fueron analizadas por un centro central de imágenes. Las mediciones en algunos momentos durante el estudio central 20030216 solo se tomaron en un subconjunto de participantes.

Cambio porcentual con respecto al valor inicial del estudio 20030216 en la DMO total de la cadera por visita

La densidad mineral ósea total de la cadera se midió mediante absorciometría dual de rayos X (DXA). Las exploraciones DXA fueron analizadas por un centro central de imágenes. Las mediciones en algunos momentos durante el estudio central 20030216 solo se tomaron en un subconjunto de participantes.

Cambio porcentual con respecto al valor inicial del estudio 20030216 en la DMO del cuello femoral por visita

La densidad mineral ósea del cuello femoral se midió mediante absorciometría dual de rayos X (DXA). Las exploraciones DXA fueron analizadas por un centro central de imágenes. Las mediciones en algunos momentos durante el estudio central 20030216 solo se tomaron en un subconjunto de participantes.

Cambio porcentual desde el estudio 20030216 Línea de base en 1/3 de radio DMO por visita

La DMO de 1/3 del radio se midió mediante absorciometría dual de rayos X (DXA). Las exploraciones DXA fueron analizadas por un centro central de imágenes. Las mediciones en algunos momentos durante el estudio central 20030216 solo se tomaron en un subconjunto de participantes.

Número de participantes con nuevas fracturas vertebrales

Se identificó una nueva fractura vertebral, evaluada mediante rayos X de la columna lateral utilizando el método de puntuación semicuantitativa de Genant, como un aumento de ≥ 1 grado con respecto al grado anterior de 0 en cualquier vértebra de T4 a L4, excluyendo cualquier fractura asociada con un traumatismo de gran gravedad o un fractura patológica.

Número de participantes con fracturas no vertebrales

Las fracturas no vertebrales (osteoporóticas) se definieron como una fractura presente en una copia de radiografías u otras imágenes de diagnóstico, como una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) que confirman la fractura, y/o documentadas en una copia de la radiografía. informe, informe quirúrgico o resumen de alta, excluyendo cráneo, facial, mandíbula, vértebras cervicales, vértebras torácicas, vértebras lumbares, metacarpo, falanges de los dedos y falanges de los dedos de los pies. Además, se excluyeron las fracturas asociadas con traumatismos de gran gravedad o fracturas patológicas.

Cambio porcentual desde el inicio en C-Telopéptido 1 (CTX-1) por visita

Los marcadores de recambio óseo se recopilaron en un subconjunto de participantes que participaron en el subestudio de marcadores óseos 20030216 y en nuevos participantes que continuaron más allá del mes 24 que no habían estado previamente en el subestudio de marcadores de recambio óseo.

Cambio porcentual desde el inicio en el N-telopéptido de procolágeno tipo 1 (P1NP) por visita

Los marcadores de recambio óseo se recopilaron en un subconjunto de participantes que participaron en el subestudio de marcadores óseos 20030216 y en nuevos participantes que continuaron más allá del mes 24 que no habían estado previamente en el subestudio de marcadores de recambio óseo.

Cambio porcentual desde el estudio 20030216 Línea de base en CTX-1 por visita

Los marcadores de recambio óseo se recopilaron en un subconjunto de participantes que participaron en el subestudio de marcadores óseos 20030216 y en nuevos participantes que continuaron más allá del mes 24 que no habían estado previamente en el subestudio de marcadores de recambio óseo.

Cambio porcentual desde el estudio 20030216 Línea de base en P1NP por visita

Los marcadores de recambio óseo se recopilaron en un subconjunto de participantes que participaron en el subestudio de marcadores óseos 20030216 y en nuevos participantes que continuaron más allá del mes 24 que no habían estado previamente en el subestudio de marcadores de recambio óseo.

Cambio porcentual desde el inicio en el calcio sérico ajustado por albúmina en el día 10

Concentración sérica de denosumab

Las concentraciones séricas de denosumab se midieron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) tipo sándwich convencional validado. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 0,8 ng/mL. Los valores de 0 en la siguiente tabla indican datos por debajo del límite inferior de cuantificación.

Histomorfometría ósea: volumen de hueso esponjoso

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. El volumen de hueso esponjoso (trabecular) es el porcentaje de la cavidad medular total que está ocupada por hueso esponjoso (tanto mineralizado como no mineralizado) medido mediante histomorfometría cuantitativa.

Histomorfometría ósea: número trabecular

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. El número trabecular es el número de trabéculas presentes por mm lineal y se calcula como volumen de hueso trabecular/espesor trabecular. El número trabecular es una medida de la conectividad trabecular y disminuye con la pérdida ósea.

Histomorfometría ósea: separación trabecular

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. La separación trabecular es la distancia media entre las trabéculas (medida mediante gráficos integrados por computadora). La separación trabecular aumenta con la pérdida de hueso trabecular.

Histomorfometría ósea: espesor trabecular

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. El grosor trabecular medio es una medida de la estructura trabecular y se calcula como el recíproco de las superficies óseas totales (trabeculares). El grosor trabecular se reduce con el envejecimiento y la osteoporosis.

Histomorfometría ósea: ancho cortical

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. El ancho cortical es el ancho promedio de las cortezas interna y externa.

Histomorfometría ósea: volumen de hueso esponjoso mediante histomorfometría TRAP

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. El volumen de hueso esponjoso (trabecular) es el porcentaje de la cavidad medular total que está ocupada por hueso esponjoso (tanto mineralizado como no mineralizado) medido mediante histomorfometría de tinción con fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP).

Histomorfometría ósea: densidad superficial

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. La densidad superficial se calcula por superficies óseas totales (trabeculares)/volumen total de tejido.

Histomorfometría ósea: Osteoblasto - Interfase osteoide

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. La interfaz osteoblasto - osteoide se calcula como superficie osteoblasto / superficie osteoide * 100.

Histomorfometría ósea: superficie osteoide

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. La superficie osteoide es el porcentaje de superficie ósea cubierta por osteoide.

Histomorfometría ósea: grosor del osteoide

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. El grosor osteoide (ancho) es el grosor medio de las costuras osteoides en las superficies esponjosas. El espesor del osteoide es normalmente <12,5 µm. El aumento del grosor del osteoide sugiere una mineralización anormal (osteomalacia).

Histomorfometría ósea: grosor de la pared

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. El grosor de la pared es el grosor medio de las unidades estructurales del hueso trabecular (BSU) y se utiliza para evaluar el equilibrio global entre la reabsorción y la formación.

Histomorfometría ósea: superficie erosionada/superficie ósea

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Superficie erosionada/superficie ósea es el porcentaje de superficie ósea ocupada por cavidades erosionadas (reabsorción) (lagunas de Howship), con o sin osteoclastos.

Histomorfometría ósea: Número de osteoclastos - Basado en la longitud

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

El número de osteoclastos se midió mediante histomorfometría cuantitativa y se expresa por mm de hueso.

Histomorfometría ósea: Número de osteoclastos - Basado en la superficie

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

El número de osteoclastos se midió mediante histomorfometría cuantitativa y se expresa por 100 mm de área de superficie ósea.

Histomorfometría ósea: Número de osteoclastos por TRAP - Basado en la longitud

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

El número de osteoclastos se midió mediante tinción TRAP y se expresa por mm de hueso.

Histomorfometría ósea: Número de osteoclastos por TRAP - Basado en superficie

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

El número de osteoclastos se midió usando tinción TRAP y se expresa por 100 mm de superficie ósea.

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Histomorfometría ósea: superficie de una sola etiqueta

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. Se deposita un solo marcador si la formación comenzó o finalizó durante el intervalo entre los usos de los dos ciclos de administración de tetraciclina. La superficie de una sola etiqueta se expresa como un porcentaje de la superficie ósea total.

Histomorfometría ósea: superficie de doble marca

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. La presencia de marcas dobles indica que la mineralización ósea normal estaba ocurriendo activamente durante todo el intervalo de marcación. La superficie de doble etiqueta se expresa como un porcentaje de la superficie ósea total.

Histomorfometría ósea: superficie mineralizante

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. Las superficies mineralizantes totales (MS) incluyen todas las superficies dobles y la mitad de las superficies con una sola etiqueta. MS se expresa como un porcentaje de la superficie ósea total.

Histomorfometría ósea: tasa de aposición mineral

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. La tasa de aposición mineral (MAR) es la tasa promedio a la que se agrega nuevo mineral óseo en cualquier superficie en formación activa. MAR se calcula como la distancia promedio entre las etiquetas visibles, dividida por el intervalo de etiquetado.

Histomorfometría ósea: tasa de aposición ajustada

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. La tasa de aposición mineral (MAR) es la tasa promedio a la que se agrega nuevo mineral óseo en cualquier superficie en formación activa. El MAR ajustado se calcula como: (distancia promedio entre las etiquetas visibles/intervalo de etiquetado) * (superficie mineralizante total/superficie ósea total).

Histomorfometría ósea: tasa de formación ósea - basada en la superficie

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. Tasa de formación ósea - basada en la superficie es la tasa calculada a la que la superficie del hueso esponjoso se reemplaza anualmente, derivada de la tasa de aposición mineral * 365 * (superficie de mineralización relativa/superficie ósea total).

Histomorfometría ósea: tasa de formación ósea - basada en el volumen

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. Tasa de formación ósea - basada en el volumen es la tasa calculada a la que el volumen de hueso esponjoso se reemplaza anualmente, derivada de la tasa de aposición mineral * 365 * (superficie de mineralización relativa/volumen óseo total).

Histomorfometría ósea: período de formación

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. El período de formación (FP) es el tiempo medio necesario para reconstruir una nueva unidad estructural ósea u osteón desde la línea de cemento hasta la superficie del hueso en un solo lugar, y viene dado por el ancho de la pared/tasa de aposición ajustada.

Histomorfometría ósea: frecuencia de activación

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina. El tiempo promedio que tarda en comenzar un nuevo ciclo de remodelación en cualquier punto de una superficie esponjosa se denomina frecuencia de activación. La frecuencia de activación se calcula como la tasa de formación de hueso/ancho de la pared.

Histomorfometría ósea: volumen osteoide

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea.

El volumen osteoide es el porcentaje de un volumen dado de tejido óseo que consiste en hueso no mineralizado (osteoide).

Histomorfometría ósea: tiempo de retraso de la mineralización

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histomorfometría ósea. Se usó un procedimiento de marcaje doble con tetraciclina para permitir la visualización y cuantificación de los sitios de formación de hueso nuevo. Se administró tetraciclina durante dos períodos de 3 días separados por 14 días en los que no se tomó tetraciclina.

El tiempo de retraso de la mineralización es el intervalo de tiempo promedio entre la formación del osteoide y su posterior mineralización y se calcula dividiendo el ancho del osteoide por la tasa de aposición.

Histología ósea en el mes 24

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histología ósea para determinar si había anomalías histológicas en el hueso. Los resultados se informan para el número de biopsias con microarquitectura ósea normal: hueso lamelar normal, mineralización normal y osteoide, y biopsias con histología ósea anormal: osteomalacia, fibrosis de la médula ósea o tejido óseo.

Histología ósea en el mes 84

Las muestras de biopsia ósea se prepararon de acuerdo con los procedimientos estándar para histología ósea para determinar si había anomalías histológicas en el hueso. Los resultados se informan para el número de biopsias con microarquitectura ósea normal: hueso lamelar normal, mineralización normal y osteoide, y biopsias con histología ósea anormal: osteomalacia, fibrosis de la médula ósea o tejido óseo.