Uitbreidingsstudie om de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van Denosumab bij de behandeling van osteoporose te evalueren

EXPERIMENTEEL: Denosumab

De deelnemers kregen zeven jaar lang om de zes maanden een subcutane injectie van 60 mg denosumab.

Biologisch: Denosumab

Eenmaal per 6 maanden toegediend via subcutane injectie.

Andere namen:

• Prolia
• AMG 162

Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's)

Een ernstige bijwerking (SAE) wordt gedefinieerd als een bijwerking die: • dodelijk is • levensbedreigend is • opname in een ziekenhuis of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist • resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid • een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is • is een ander significant medisch risico. Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen omvatten alleen gebeurtenissen waarvan de onderzoeker aangaf dat er een redelijke mogelijkheid was dat ze veroorzaakt zouden kunnen zijn door het onderzoeksgeneesmiddel. Het volgende werd geclassificeerd als relevante bijwerkingen (gebeurtenissen waarvan wordt aangenomen dat ze geïdentificeerd zijn of potentiële risico's van behandeling met denosumab): positief beoordeelde osteonecrose van de kaak, positief beoordeelde atypische femurfractuur, hypocalciëmie, bijwerkingen die mogelijk verband houden met overgevoeligheid, ernstige infectie ( waaronder bacteriële cellulitis), maligniteiten, hartaandoeningen, vasculaire aandoeningen, complicaties bij het genezen van breuken, eczeem, acute pancreatitis en musculoskeletale pijn.

Aantal deelnemers met laboratoriumtoxiciteit van graad ≥ 3

De toxiciteitsclassificatie in het laboratorium was gebaseerd op Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 3.0. Graad 3 duidt op ernstige toxiciteit en Graad 4 op levensbedreigende toxiciteit.

Aantal deelnemers met antilichamen tegen Denosumab

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom per bezoek

De botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom werd gemeten met dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA). DXA-scans werden geanalyseerd door een centraal beeldvormingscentrum.

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de totale mineraaldichtheid van het heupbot per bezoek

De totale minerale dichtheid van het heupbot werd gemeten met dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA). DXA-scans werden geanalyseerd door een centraal beeldvormingscentrum.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in botmineraaldichtheid van de femurhals per bezoek

De botmineraaldichtheid van de dijbeenhals werd gemeten met dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA). DXA-scans werden geanalyseerd door een centraal beeldvormingscentrum.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in 1/3 radius botmineraaldichtheid per bezoek

1/3 straal botmineraaldichtheid werd gemeten in een subgroep van deelnemers door middel van dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA). DXA-scans werden geanalyseerd door een centraal beeldvormingscentrum.

Procentuele verandering ten opzichte van studie 20030216 Baseline in lumbale wervelkolom Botmineraaldichtheid per bezoek

De botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom werd gemeten met dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA). DXA-scans werden geanalyseerd door een centraal beeldvormingscentrum. Metingen op bepaalde tijdstippen tijdens de kernstudie 20030216 werden alleen uitgevoerd bij een subgroep van deelnemers.

Percentage verandering ten opzichte van studie 20030216 Baseline in totale heup BMD per bezoek

De totale minerale dichtheid van het heupbot werd gemeten met dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA). DXA-scans werden geanalyseerd door een centraal beeldvormingscentrum. Metingen op bepaalde tijdstippen tijdens de kernstudie 20030216 werden alleen uitgevoerd bij een subgroep van deelnemers.

Percentage verandering ten opzichte van studie 20030216 Baseline in femurhals BMD per bezoek

De botmineraaldichtheid van de dijbeenhals werd gemeten met dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA). DXA-scans werden geanalyseerd door een centraal beeldvormingscentrum. Metingen op bepaalde tijdstippen tijdens de kernstudie 20030216 werden alleen uitgevoerd bij een subgroep van deelnemers.

Procentuele verandering ten opzichte van studie 20030216 Baseline in 1/3 straal BMD per bezoek

1/3 straal BMD werd gemeten met dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA). DXA-scans werden geanalyseerd door een centraal beeldvormingscentrum. Metingen op bepaalde tijdstippen tijdens de kernstudie 20030216 werden alleen uitgevoerd bij een subgroep van deelnemers.

Aantal deelnemers met nieuwe wervelfracturen

Een nieuwe wervelfractuur, beoordeeld door middel van een röntgenfoto van de laterale wervelkolom met behulp van de semikwantitatieve scoremethode van Genant, werd geïdentificeerd als een toename van ≥ 1 graad ten opzichte van de vorige graad van 0 in elke wervel van T4 tot L4, met uitsluiting van elke fractuur geassocieerd met een hoge trauma-ernst of een pathologische breuk.

Aantal deelnemers met niet-wervelfracturen

Niet-vertebrale fracturen (osteoporotisch) werden gedefinieerd als een fractuur aanwezig op een kopie van röntgenfoto's of andere diagnostische beelden zoals computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die de fractuur bevestigt, en/of gedocumenteerd in een kopie van de radiologie. rapport, chirurgisch rapport of ontslagoverzicht, met uitzondering van schedel, gezicht, onderkaak, halswervels, borstwervels, lendenwervels, metacarpus, vingerkootjes en teenkootjes. Bovendien werden fracturen geassocieerd met een hoge trauma-ernst of pathologische fracturen uitgesloten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in C-Telopeptide 1 (CTX-1) door Visit

Botturnover-markers werden verzameld bij een subset van deelnemers die deelnamen aan het subonderzoek Botmarkers uit 2003-216 en bij nieuwe deelnemers die na maand 24 doorgingen en niet eerder deelnamen aan het subonderzoek Bone Turnover Markers.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in procollageen type 1 N-telopeptide (P1NP) door Visit

Botomzetmarkers werden verzameld bij een subgroep van deelnemers die deelnamen aan het deelonderzoek Botmerktekens van 20030216 en bij nieuwe deelnemers die na maand 24 doorgingen en niet eerder deelnamen aan het deelonderzoek Botomzetmarkers.

Percentage verandering ten opzichte van studie 20030216 Baseline in CTX-1 door Visit

Botturnover-markers werden verzameld bij een subset van deelnemers die deelnamen aan het subonderzoek Botmarkers uit 2003-216 en bij nieuwe deelnemers die na maand 24 doorgingen en niet eerder deelnamen aan het subonderzoek Bone Turnover Markers.

Percentage verandering ten opzichte van studie 20030216 Baseline in P1NP per bezoek

Botturnover-markers werden verzameld bij een subset van deelnemers die deelnamen aan het subonderzoek Botmarkers uit 2003-216 en bij nieuwe deelnemers die na maand 24 doorgingen en niet eerder deelnamen aan het subonderzoek Bone Turnover Markers.

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in albumine-aangepast serumcalcium op dag 10

Serum Denosumab-concentratie

Serumconcentraties van denosumab werden gemeten met een gevalideerde conventionele sandwich-enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA). De onderste bepaalbaarheidsgrens (LLOQ) was 0,8 ng/ml. Waarden van 0 in de onderstaande tabel geven gegevens aan die onder de ondergrens van kwantificering liggen.

Bothistomorfometrie: poreus botvolume

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Poreus (trabeculair) botvolume is het percentage van de totale mergholte dat wordt ingenomen door poreus bot (zowel gemineraliseerd als niet-gemineraliseerd), gemeten door middel van kwantitatieve histomorfometrie.

Bothistomorfometrie: trabeculair getal

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Het trabeculaire aantal is het aantal aanwezige trabeculae per lineaire mm en wordt berekend als trabeculair botvolume/trabeculaire dikte. Het trabeculaire aantal is een maat voor de trabeculaire connectiviteit en neemt af met botverlies.

Bothistomorfometrie: trabeculaire scheiding

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Trabeculaire scheiding is de gemiddelde afstand tussen trabeculae (gemeten door geïntegreerde computergraphics). Trabeculaire scheiding neemt toe met trabeculair botverlies.

Bothistomorfometrie: trabeculaire dikte

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. De gemiddelde trabeculaire dikte is een maat voor de trabeculaire structuur en wordt berekend als de reciproque van het totale botoppervlak (trabeculair). Trabeculaire dikte wordt verminderd door veroudering en osteoporose.

Bothistomorfometrie: corticale breedte

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Corticale breedte is de gemiddelde breedte van zowel de binnenste als de buitenste cortex.

Bothistomorfometrie: poreus botvolume door TRAP histomorfometrie

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Poreus (trabeculair) botvolume is het percentage van de totale mergholte dat wordt ingenomen door poreus bot (zowel gemineraliseerd als niet-gemineraliseerd), gemeten met tartraatresistente zure fosfatase (TRAP) kleuring histomorfometrie.

Bothistomorfometrie: oppervlaktedichtheid

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Oppervlaktedichtheid wordt berekend door totale botoppervlakken (trabeculair) / totaal weefselvolume.

Bothistomorfometrie: osteoblast - osteoïd interface

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Osteoblast - osteoïde grensvlak wordt berekend als osteoblastoppervlak / osteoïde oppervlak * 100.

Bothistomorfometrie: osteoïd oppervlak

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Osteoïde oppervlak is het percentage van het botoppervlak bedekt met osteoïd.

Bothistomorfometrie: dikte van de osteoïden

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Osteoïde dikte (breedte) is de gemiddelde dikte van osteoïde naden op poreuze oppervlakken. De dikte van de osteoïd is normaal gesproken <12,5 µm. Verhoogde osteoïdedikte duidt op abnormale mineralisatie (osteomalacie).

Bothistomorfometrie: wanddikte

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Wanddikte is de gemiddelde dikte van trabeculaire botstructurele eenheden (BSU) en wordt gebruikt om de algehele balans tussen resorptie en vorming te beoordelen.

Bothistomorfometrie: geërodeerd oppervlak/botoppervlak

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Geërodeerd oppervlak/botoppervlak is het percentage van het botoppervlak dat wordt ingenomen door geërodeerde (resorptie)holten (Howships lacunae), met of zonder osteoclasten.

Bothistomorfometrie: osteoclastengetal - op basis van lengte

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Het osteoclastgetal werd gemeten door middel van kwantitatieve histomorfometrie en wordt uitgedrukt per mm bot.

Bothistomorfometrie: osteoclastgetal - oppervlakgebaseerd

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Het osteoclastgetal werd gemeten door kwantitatieve histomorfometrie en wordt uitgedrukt per 100 mm botoppervlak.

Bothistomorfometrie: osteoclastengetal per TRAP - op basis van lengte

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Het aantal osteoclasten werd gemeten met behulp van TRAP-kleuring en wordt uitgedrukt per mm bot.

Bothistomorfometrie: osteoclastgetal per TRAP - op oppervlak gebaseerd

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Het aantal osteoclasten werd gemeten met behulp van TRAP-kleuring en wordt uitgedrukt per 100 mm botoppervlak.

da

Bothistomorfometrie: oppervlak met één label

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. Er wordt een enkel label afgezet als de vorming begon of eindigde tijdens het interval tussen de twee toedieningskuren van tetracycline. Single-label oppervlak wordt uitgedrukt als een percentage van het totale botoppervlak.

Bothistomorfometrie: oppervlak met dubbel label

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. De aanwezigheid van dubbele labels geeft aan dat normale botmineralisatie actief plaatsvond gedurende het gehele labelinterval. Double-label oppervlak wordt uitgedrukt als een percentage van het totale botoppervlak.

Bothistomorfometrie: mineraliserend oppervlak

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. Totale mineraliserende oppervlakken (MS) omvatten alle dubbele en de helft van enkelvoudig gelabelde oppervlakken. MS wordt uitgedrukt als een percentage van het totale botoppervlak.

Bothistomorfometrie: snelheid van minerale appositie

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. De minerale appositiesnelheid (MAR) is de gemiddelde snelheid waarmee nieuw botmineraal wordt toegevoegd aan elk actief vormend oppervlak. MAR wordt berekend als de gemiddelde afstand tussen zichtbare labels, gedeeld door het labelinterval.

Bothistomorfometrie: aangepaste appositiesnelheid

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. De minerale appositiesnelheid (MAR) is de gemiddelde snelheid waarmee nieuw botmineraal wordt toegevoegd aan elk actief vormend oppervlak. Aangepaste MAR wordt berekend als: (gemiddelde afstand tussen zichtbare labels / labelinterval) * (totaal mineraliserend oppervlak/totaal botoppervlak).

Bothistomorfometrie: botvormingssnelheid - op oppervlak gebaseerd

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. Botvormingssnelheid - op basis van het oppervlak is de berekende snelheid waarmee poreus botoppervlak jaarlijks wordt vervangen, afgeleid van de Mineral Appositional Rate * 365 * (relatief mineraliserend oppervlak / totaal botoppervlak).

Bothistomorfometrie: botvormingssnelheid - op basis van volume

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. Botvormingssnelheid - op basis van volume is de berekende snelheid waarmee spongieus botvolume jaarlijks wordt vervangen, afgeleid van de Mineral Appositional Rate * 365 * (relatief mineraliserend oppervlak / totaal botvolume).

Bothistomorfometrie: vormingsperiode

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. Vormingsperiode (FP) is de gemiddelde tijd die nodig is om een ​​nieuwe structurele boteenheid of osteon vanaf de cementlijn terug naar het botoppervlak op één enkele locatie te bouwen, en wordt gegeven door wandbreedte / aangepaste appositiesnelheid.

Bothistomorfometrie: activeringsfrequentie

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen. De gemiddelde tijd die een nieuwe remodelleringscyclus nodig heeft om op een willekeurig punt op een spongieus oppervlak te beginnen, wordt de activeringsfrequentie genoemd. De activeringsfrequentie wordt berekend als de botvormingssnelheid / wandbreedte.

Bothistomorfometrie: osteoïd volume

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie.

Osteoïde volume is het percentage van een bepaald volume botweefsel dat bestaat uit niet-gemineraliseerd bot (osteoïde).

Bothistomorfometrie: vertragingstijd van mineralisatie

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistomorfometrie. Er werd een dubbele tetracycline-labelprocedure gebruikt om visualisatie en kwantificering van plaatsen van nieuwe botvorming mogelijk te maken. Tetracycline werd gegeven gedurende twee perioden van 3 dagen gescheiden door 14 dagen waarin geen tetracycline werd ingenomen.

Mineralisatievertragingstijd is het gemiddelde tijdsinterval tussen de vorming van osteoïde en de daaropvolgende mineralisatie en wordt berekend door de osteoïdebreedte te delen door de appositiesnelheid.

Bothistologie op maand 24

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistologie om te bepalen of er enige histologische afwijkingen in het bot waren. Er worden resultaten gerapporteerd voor het aantal biopsieën met normale botmicroarchitectuur: normaal lamellair bot, normale mineralisatie en osteoïde, en biopsieën met abnormale bothistologie: osteomalacie, mergfibrose of geweven bot.

Bothistologie op maand 84

Botbiopsiemonsters werden bereid volgens standaardprocedures voor bothistologie om te bepalen of er enige histologische afwijkingen in het bot waren. Er worden resultaten gerapporteerd voor het aantal biopsieën met normale botmicroarchitectuur: normaal lamellair bot, normale mineralisatie en osteoïde, en biopsieën met abnormale bothistologie: osteomalacie, mergfibrose of geweven bot.