Studio di estensione per valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di Denosumab nel trattamento dell'osteoporosi

SPERIMENTALE: Denosumab

I partecipanti hanno ricevuto un'iniezione sottocutanea di 60 mg di denosumab ogni 6 mesi per sette anni.

Biologico: Denosumab

Somministrato per iniezione sottocutanea una volta ogni 6 mesi.

Altri nomi:

• Prolia
• AMG 162

Numero di partecipanti con eventi avversi (EA)

Un evento avverso grave (SAE) è definito come un evento avverso che: • è fatale • è pericoloso per la vita • richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente • provoca disabilità/incapacità persistente o significativa • è un'anomalia congenita/difetto alla nascita • è un altro rischio medico significativo. Gli eventi avversi correlati al trattamento includono solo gli eventi per i quali lo sperimentatore ha indicato che esisteva una ragionevole possibilità che potessero essere stati causati dal farmaco oggetto dello studio. I seguenti sono stati classificati come eventi avversi di interesse (eventi considerati identificabili o potenziali rischi del trattamento con denosumab): osteonecrosi della mandibola giudicata positivamente, frattura femorale atipica giudicata positivamente, ipocalcemia, eventi avversi potenzialmente correlati a ipersensibilità, infezione grave ( compresa la cellulite batterica), tumori maligni, disturbi cardiaci, disturbi vascolari, complicazioni nella guarigione delle fratture, eczema, pancreatite acuta e dolore muscoloscheletrico.

Numero di partecipanti con tossicità di laboratorio di grado ≥ 3

La classificazione della tossicità di laboratorio si è basata sui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 3.0. Il grado 3 indica grave tossicità e il grado 4 indica tossicità pericolosa per la vita.

Numero di partecipanti con anticorpi contro Denosumab

Variazione percentuale rispetto al basale della densità minerale ossea della colonna lombare per visita

La densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare è stata misurata mediante assorbimetria a raggi X duali (DXA). Le scansioni DXA sono state analizzate da un centro di imaging centrale.

Variazione percentuale rispetto al basale della densità minerale totale dell'osso iliaco per visita

La densità minerale totale dell'osso dell'anca è stata misurata mediante assorbimetria duale a raggi X (DXA). Le scansioni DXA sono state analizzate da un centro di imaging centrale.

Variazione percentuale rispetto al basale della densità minerale ossea del collo del femore per visita

La densità minerale ossea del collo del femore è stata misurata mediante assorbimetria a raggi X duali (DXA). Le scansioni DXA sono state analizzate da un centro di imaging centrale.

Variazione percentuale rispetto al basale in 1/3 della densità minerale ossea del raggio per visita

La densità minerale ossea di 1/3 del raggio è stata misurata in un sottogruppo di partecipanti mediante assorbimetria a raggi X duali (DXA). Le scansioni DXA sono state analizzate da un centro di imaging centrale.

Variazione percentuale rispetto al basale dello studio 20030216 nella densità minerale ossea della colonna lombare per visita

La densità minerale ossea della colonna lombare è stata misurata mediante assorbimetria a raggi X duali (DXA). Le scansioni DXA sono state analizzate da un centro di imaging centrale. Le misurazioni in alcuni momenti durante lo studio principale 20030216 sono state effettuate solo in un sottogruppo di partecipanti.

Variazione percentuale rispetto al basale dello studio 20030216 nella densità minerale ossea totale dell'anca per visita

La densità minerale totale dell'osso dell'anca è stata misurata mediante assorbimetria duale a raggi X (DXA). Le scansioni DXA sono state analizzate da un centro di imaging centrale. Le misurazioni in alcuni momenti durante lo studio principale 20030216 sono state effettuate solo in un sottogruppo di partecipanti.

Variazione percentuale rispetto al basale dello studio 20030216 nella densità minerale ossea del collo del femore per visita

La densità minerale ossea del collo del femore è stata misurata mediante assorbimetria a raggi X duali (DXA). Le scansioni DXA sono state analizzate da un centro di imaging centrale. Le misurazioni in alcuni momenti durante lo studio principale 20030216 sono state effettuate solo in un sottogruppo di partecipanti.

Variazione percentuale rispetto al basale dello studio 20030216 in 1/3 del raggio BMD per visita

La densità minerale ossea di 1/3 del raggio è stata misurata mediante assorbimetria a raggi X duali (DXA). Le scansioni DXA sono state analizzate da un centro di imaging centrale. Le misurazioni in alcuni momenti durante lo studio principale 20030216 sono state effettuate solo in un sottogruppo di partecipanti.

Numero di partecipanti con nuove fratture vertebrali

Una nuova frattura vertebrale, valutata mediante radiografia laterale della colonna vertebrale utilizzando il metodo di punteggio semiquantitativo di Genant, è stata identificata come un aumento di grado ≥ 1 rispetto al precedente grado 0 in qualsiasi vertebra da T4 a L4, escludendo qualsiasi frattura associata ad elevata gravità del trauma o a frattura patologica.

Numero di partecipanti con fratture non vertebrali

Le fratture non vertebrali (osteoporotiche) sono state definite come fratture presenti su una copia di radiografie o altre immagini diagnostiche come la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) che confermano la frattura e/o documentate in una copia della radiologia referto, referto chirurgico o sommario della dimissione, esclusi cranio, facciale, mandibola, vertebre cervicali, vertebre toraciche, vertebre lombari, metacarpi, falangi delle dita e falangi delle dita dei piedi. Inoltre, sono state escluse le fratture associate ad alta gravità del trauma o le fratture patologiche.

Variazione percentuale rispetto al basale nel C-telopeptide 1 (CTX-1) per visita

I marcatori di turnover osseo sono stati raccolti in un sottogruppo di partecipanti che hanno partecipato al sottostudio sui marcatori ossei 20030216 e nei nuovi partecipanti che hanno proseguito oltre il mese 24 che non erano precedentemente nel sottostudio sui marcatori di turnover osseo.

Variazione percentuale rispetto al basale nel procollagene di tipo 1 N-telopeptide (P1NP) per visita

I marcatori di turnover osseo sono stati raccolti in un sottogruppo di partecipanti che hanno partecipato al sottostudio sui marcatori ossei 20030216 e in nuovi partecipanti che hanno proseguito oltre il mese 24 che non erano precedentemente nel sottostudio sui marcatori di turnover osseo.

Variazione percentuale rispetto al basale dello studio 20030216 in CTX-1 per visita

I marcatori di turnover osseo sono stati raccolti in un sottogruppo di partecipanti che hanno partecipato al sottostudio sui marcatori ossei 20030216 e nei nuovi partecipanti che hanno proseguito oltre il mese 24 che non erano precedentemente nel sottostudio sui marcatori di turnover osseo.

Variazione percentuale rispetto al basale dello studio 20030216 in P1NP per visita

I marcatori di turnover osseo sono stati raccolti in un sottogruppo di partecipanti che hanno partecipato al sottostudio sui marcatori ossei 20030216 e nei nuovi partecipanti che hanno proseguito oltre il mese 24 che non erano precedentemente nel sottostudio sui marcatori di turnover osseo.

Variazione percentuale rispetto al basale nel calcio sierico aggiustato per l'albumina al giorno 10

Concentrazione di Denosumab nel siero

Le concentrazioni sieriche di denosumab sono state misurate mediante un saggio di immunoassorbimento enzimatico a sandwich convenzionale convalidato (ELISA). Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) era di 0,8 ng/mL. I valori pari a 0 nella tabella sottostante indicano dati al di sotto del limite inferiore di quantificazione.

Istomorfometria ossea: volume osseo spugnoso

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. Il volume dell'osso spugnoso (trabecolare) è la percentuale della cavità midollare totale che è occupata dall'osso spugnoso (sia mineralizzato che non mineralizzato) misurato mediante istomorfometria quantitativa.

Istomorfometria ossea: numero trabecolare

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. Il numero trabecolare è il numero di trabecole presenti per mm lineare ed è calcolato come volume osseo trabecolare/spessore trabecolare. Il numero trabecolare è una misura della connettività trabecolare e diminuisce con la perdita ossea.

Istomorfometria ossea: separazione trabecolare

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. La separazione trabecolare è la distanza media tra le trabecole (misurata mediante computer grafica integrata). La separazione trabecolare aumenta con la perdita ossea trabecolare.

Istomorfometria ossea: spessore trabecolare

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. Lo spessore trabecolare medio è una misura della struttura trabecolare ed è calcolato come il reciproco delle superfici ossee totali (trabecolari). Lo spessore trabecolare è ridotto dall'invecchiamento e dall'osteoporosi.

Istomorfometria ossea: larghezza corticale

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. La larghezza corticale è la larghezza media delle cortecce interne ed esterne.

Istomorfometria ossea: volume osseo spugnoso mediante istomorfometria TRAP

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. Il volume dell'osso spugnoso (trabecolare) è la percentuale della cavità midollare totale che è occupata dall'osso spugnoso (sia mineralizzato che non mineralizzato) misurato mediante istomorfometria con colorazione della fosfatasi acida resistente al tartrato (TRAP).

Istomorfometria ossea: densità superficiale

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. La densità superficiale è calcolata dalla superficie ossea totale (trabecolare)/volume totale del tessuto.

Istomorfometria ossea: Osteoblasto - Interfaccia osteoide

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. Osteoblasto - l'interfaccia osteoide viene calcolata come superficie osteoblastica / superficie osteoide * 100.

Istomorfometria ossea: superficie osteoide

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. La superficie osteoide è la percentuale di superficie ossea ricoperta di osteoide.

Istomorfometria ossea: spessore osteoide

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. Lo spessore osteoide (larghezza) è lo spessore medio delle cuciture osteoidi sulle superfici spugnose. Lo spessore dell'osteoide è normalmente <12,5 µm. L'aumento dello spessore osteoide suggerisce una mineralizzazione anomala (osteomalacia).

Istomorfometria ossea: spessore della parete

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. Lo spessore della parete è lo spessore medio delle unità strutturali ossee trabecolari (BSU) e viene utilizzato per valutare l'equilibrio complessivo tra riassorbimento e formazione.

Istomorfometria ossea: superficie erosa/superficie ossea

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

Superficie erosa/superficie ossea è la percentuale di superficie ossea occupata da cavità erose (di riassorbimento) (Howships lacunae), con o senza osteoclasti.

Istomorfometria ossea: numero di osteoclasti - basato sulla lunghezza

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

Il numero di osteoclasti è stato misurato mediante istomorfometria quantitativa ed è espresso per mm di osso.

Istomorfometria ossea: numero di osteoclasti - basato sulla superficie

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

Il numero di osteoclasti è stato misurato mediante istomorfometria quantitativa ed è espresso per 100 mm di superficie ossea.

Istomorfometria ossea: numero di osteoclasti per TRAP - in base alla lunghezza

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

Il numero di osteoclasti è stato misurato utilizzando la colorazione TRAP ed è espresso per mm di osso.

Istomorfometria ossea: numero di osteoclasti mediante TRAP - basato sulla superficie

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

Il numero di osteoclasti è stato misurato utilizzando la colorazione TRAP ed è espresso per 100 mm di superficie ossea.

Da

Istomorfometria ossea: superficie a etichetta singola

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. Viene depositata un'unica etichetta se la formazione è iniziata o terminata durante l'intervallo tra gli usi dei due cicli di somministrazione di tetraciclina. La superficie a etichetta singola è espressa come percentuale della superficie ossea totale.

Istomorfometria ossea: superficie a doppia etichetta

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. La presenza di doppie etichette indica che la normale mineralizzazione ossea si stava verificando attivamente durante l'intero intervallo di etichettatura. La superficie a doppia etichetta è espressa come percentuale della superficie ossea totale.

Istomorfometria ossea: superficie mineralizzante

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. Le superfici mineralizzanti totali (MS) includono tutte le superfici doppie e la metà delle superfici con etichetta singola. La SM è espressa come percentuale della superficie ossea totale.

Istomorfometria ossea: tasso di apposizione minerale

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. Il tasso di apposizione minerale (MAR) è il tasso medio con cui viene aggiunto nuovo minerale osseo su qualsiasi superficie in formazione attiva. MAR è calcolato come la distanza media tra le etichette visibili, divisa per l'intervallo di etichettatura.

Istomorfometria ossea: tasso di apposizione aggiustato

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. Il tasso di apposizione minerale (MAR) è il tasso medio con cui viene aggiunto nuovo minerale osseo su qualsiasi superficie in formazione attiva. Il MAR aggiustato è calcolato come: (distanza media tra etichette visibili/intervallo di etichettatura) * (superficie mineralizzante totale/superficie ossea totale).

Istomorfometria ossea: tasso di formazione ossea - basato sulla superficie

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. Tasso di formazione ossea - basato sulla superficie è il tasso calcolato al quale la superficie ossea spongiosa viene sostituita annualmente, derivato dal Tasso di apposizione minerale * 365 * (superficie mineralizzante relativa / superficie ossea totale).

Istomorfometria ossea: tasso di formazione ossea - basato sul volume

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. Tasso di formazione ossea - basato sul volume è il tasso calcolato al quale il volume osseo spongioso viene sostituito annualmente, derivato dal Tasso di apposizione minerale * 365 * (superficie mineralizzante relativa / volume osseo totale).

Istomorfometria ossea: periodo di formazione

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. Il periodo di formazione (FP) è il tempo medio necessario per ricostruire una nuova unità strutturale ossea o osteone dalla linea del cemento fino alla superficie ossea in un singolo punto ed è dato dalla larghezza della parete/tasso di apposizione aggiustato.

Istomorfometria ossea: frequenza di attivazione

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina. Il tempo medio necessario per iniziare un nuovo ciclo di rimodellamento su qualsiasi punto di una superficie spongiosa è chiamato frequenza di attivazione. La frequenza di attivazione viene calcolata come tasso di formazione ossea/larghezza della parete.

Istomorfometria ossea: volume osteoide

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea.

Il volume osteoide è la percentuale di un dato volume di tessuto osseo costituito da osso non mineralizzato (osteoide).

Istomorfometria ossea: tempo di ritardo della mineralizzazione

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istomorfometria ossea. È stata utilizzata una procedura di etichettatura a doppia tetraciclina per consentire la visualizzazione e la quantificazione dei siti di neoformazione ossea. La tetraciclina è stata somministrata per due periodi di 3 giorni separati da 14 giorni in cui non è stata assunta tetraciclina.

Il tempo di ritardo della mineralizzazione è l'intervallo di tempo medio tra la formazione dell'osteoide e la sua successiva mineralizzazione ed è calcolato dividendo la larghezza dell'osteoide per il tasso di apposizione.

Istologia ossea al mese 24

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istologia ossea per determinare se vi fossero anomalie istologiche nell'osso. I risultati sono riportati per il numero di biopsie con microarchitettura ossea normale: osso lamellare normale, mineralizzazione normale e osteoide e biopsie con istologia ossea anormale: osteomalacia, fibrosi midollare o tessuto osseo.

Istologia ossea al mese 84

I campioni di biopsia ossea sono stati preparati secondo le procedure standard per l'istologia ossea per determinare se vi fossero anomalie istologiche nell'osso. I risultati sono riportati per il numero di biopsie con microarchitettura ossea normale: osso lamellare normale, mineralizzazione normale e osteoide e biopsie con istologia ossea anormale: osteomalacia, fibrosi midollare o tessuto osseo.