Estudo de extensão para avaliar a segurança e eficácia a longo prazo do denosumabe no tratamento da osteoporose

EXPERIMENTAL: Denosumabe

Os participantes receberam uma injeção subcutânea de 60 mg de denosumab a cada 6 meses durante sete anos.

Biológico: Denosumabe

Administrado por injeção subcutânea uma vez a cada 6 meses.

Outros nomes:

• Prólia
• AMG 162

Número de participantes com eventos adversos (EAs)

Um evento adverso grave (SAE) é definido como um evento adverso que: • é fatal • representa risco de vida • requer internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente • resulta em incapacidade/incapacidade persistente ou significativa • é uma anomalia congênita/defeito congênito • é outro risco médico significativo. Os eventos adversos relacionados ao tratamento incluem apenas eventos para os quais o investigador indicou que havia uma possibilidade razoável de terem sido causados ​​pelo medicamento do estudo. Os seguintes foram classificados como eventos adversos de interesse (eventos considerados identificados ou riscos potenciais do tratamento com denosumabe): osteonecrose da mandíbula julgada positivamente, fratura femoral atípica julgada positivamente, hipocalcemia, eventos adversos potencialmente relacionados à hipersensibilidade, infecção grave ( incluindo celulite bacteriana), malignidade, distúrbios cardíacos, distúrbios vasculares, complicações na cicatrização de fraturas, eczema, pancreatite aguda e dor musculoesquelética.

Número de participantes com toxicidades laboratoriais de grau ≥ 3

A classificação da toxicidade laboratorial foi baseada na versão 3.0 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE). Grau 3 indica toxicidade grave e Grau 4 indica toxicidade com risco de vida.

Número de participantes com anticorpos para denosumabe

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar por visita

A densidade mineral óssea da coluna lombar (BMD) foi medida por absorciometria de raios-x duplos (DXA). As varreduras DXA foram analisadas por um centro de imagem central.

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea total do quadril por visita

A densidade mineral óssea total do quadril foi medida por absorciometria dupla de raios-x (DXA). As varreduras DXA foram analisadas por um centro de imagem central.

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea do colo do fêmur por visita

A densidade mineral óssea do colo do fêmur foi medida por absorciometria dupla de raios-x (DXA). As varreduras DXA foram analisadas por um centro de imagem central.

Alteração percentual da linha de base em 1/3 do raio da densidade mineral óssea por visita

A densidade mineral óssea de 1/3 do rádio foi medida em um subconjunto de participantes por absorciometria dupla de raios-x (DXA). As varreduras DXA foram analisadas por um centro de imagem central.

Alteração percentual do estudo 20030216 linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar por visita

A densidade mineral óssea da coluna lombar foi medida por absorciometria de raios X duplos (DXA). As varreduras DXA foram analisadas por um centro de imagem central. Medições em alguns momentos durante o estudo principal 20030216 foram feitas apenas em um subconjunto de participantes.

Alteração percentual desde a linha de base do estudo 20030216 na DMO total do quadril por visita

A densidade mineral óssea total do quadril foi medida por absorciometria dupla de raios-x (DXA). As varreduras DXA foram analisadas por um centro de imagem central. Medições em alguns momentos durante o estudo principal 20030216 foram feitas apenas em um subconjunto de participantes.

Alteração percentual do estudo 20030216 linha de base na DMO do colo do fêmur por visita

A densidade mineral óssea do colo do fêmur foi medida por absorciometria dupla de raios-x (DXA). As varreduras DXA foram analisadas por um centro de imagem central. Medições em alguns momentos durante o estudo principal 20030216 foram feitas apenas em um subconjunto de participantes.

Alteração percentual do estudo 20030216 linha de base em 1/3 do raio BMD por visita

A DMO de 1/3 do raio foi medida por absorciometria de raios X duplos (DXA). As varreduras DXA foram analisadas por um centro de imagem central. Medições em alguns momentos durante o estudo principal 20030216 foram feitas apenas em um subconjunto de participantes.

Número de participantes com novas fraturas vertebrais

Uma nova fratura vertebral, avaliada por radiografia lateral da coluna usando o método de pontuação semiquantitativo de Genant, foi identificada como um aumento de ≥ 1 grau em relação ao grau anterior de 0 em qualquer vértebra de T4 a L4, excluindo qualquer fratura associada a trauma de alta gravidade ou um fratura patológica.

Número de participantes com fraturas não vertebrais

Fraturas não vertebrais (osteoporóticas) foram definidas como uma fratura presente em uma cópia de radiografias ou outras imagens de diagnóstico, como tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) confirmando a fratura e/ou documentada em uma cópia do exame radiológico relatório, relatório cirúrgico ou resumo de alta, excluindo crânio, facial, mandíbula, vértebras cervicais, vértebras torácicas, vértebras lombares, metacarpos, falanges dos dedos e falanges dos dedos dos pés. Além disso, foram excluídas fraturas associadas a traumas de alta gravidade ou fraturas patológicas.

Alteração percentual da linha de base no C-Telopeptídeo 1 (CTX-1) por visita

Os marcadores de remodelação óssea foram coletados em um subconjunto de participantes que participaram do subestudo de marcadores ósseos 20030216 e em novos participantes que continuaram após o mês 24 que não estavam anteriormente no subestudo de marcadores de remodelação óssea.

Alteração percentual da linha de base no N-telopeptídeo do procolágeno tipo 1 (P1NP) por visita

Os marcadores de remodelação óssea foram coletados em um subconjunto de participantes que participaram do subestudo de marcadores ósseos 20030216 e em novos esparticipantes que continuaram após o mês 24 que não estavam anteriormente no subestudo de marcadores de remodelação óssea.

Alteração percentual da linha de base do estudo 20030216 em CTX-1 por visita

Os marcadores de remodelação óssea foram coletados em um subconjunto de participantes que participaram do subestudo de marcadores ósseos 20030216 e em novos participantes que continuaram após o mês 24 que não estavam anteriormente no subestudo de marcadores de remodelação óssea.

Alteração percentual do estudo 20030216 linha de base no P1NP por visita

Os marcadores de remodelação óssea foram coletados em um subconjunto de participantes que participaram do subestudo de marcadores ósseos 20030216 e em novos participantes que continuaram após o mês 24 que não estavam anteriormente no subestudo de marcadores de remodelação óssea.

Alteração percentual da linha de base no cálcio sérico ajustado por albumina no dia 10

Concentração sérica de denosumabe

As concentrações séricas de denosumabe foram medidas por um ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) convencional em sanduíche validado. O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi de 0,8 ng/mL. Valores de 0 na tabela abaixo indicam dados abaixo do limite inferior de quantificação.

Histomorfometria Óssea: Volume de Osso Esponjoso

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. O volume de osso esponjoso (trabecular) é a porcentagem da cavidade medular total que é ocupada por osso esponjoso (tanto mineralizado quanto não mineralizado) medido por histomorfometria quantitativa.

Histomorfometria Óssea: Número Trabecular

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. O número trabecular é o número de trabéculas presentes por mm linear e é calculado como volume de osso trabecular/espessura trabecular. O número trabecular é uma medida da conectividade trabecular e diminui com a perda óssea.

Histomorfometria Óssea: Separação Trabecular

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. A separação trabecular é a distância média entre as trabéculas (medida por computação gráfica integrada). A separação trabecular aumenta com a perda óssea trabecular.

Histomorfometria Óssea: Espessura Trabecular

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. A espessura trabecular média é uma medida da estrutura trabecular e é calculada como o recíproco das superfícies ósseas totais (trabeculares). A espessura trabecular é reduzida pelo envelhecimento e pela osteoporose.

Histomorfometria Óssea: Largura Cortical

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. A largura cortical é a largura média dos córtices interno e externo.

Histomorfometria Óssea: Volume de Osso Esponjoso por Histomorfometria TRAP

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. O volume de osso esponjoso (trabecular) é a porcentagem da cavidade total da medula que é ocupada por osso esponjoso (tanto mineralizado quanto não mineralizado) medido por histomorfometria de coloração com fosfatase ácida resistente a tartarato (TRAP).

Histomorfometria Óssea: Densidade de Superfície

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. A densidade da superfície é calculada pelas superfícies ósseas totais (trabeculares) / volume total do tecido.

Histomorfometria Óssea: Osteoblasto - Interface Osteóide

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. A interface osteoblasto - osteóide é calculada como superfície osteoblástica / superfície osteóide * 100.

Histomorfometria Óssea: Superfície Osteóide

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. Superfície osteóide é a porcentagem da superfície óssea coberta por osteóide.

Histomorfometria Óssea: Espessura Osteóide

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. A espessura osteóide (largura) é a espessura média das costuras osteóide nas superfícies esponjosas. A espessura osteóide é normalmente <12,5 µm. O aumento da espessura osteóide sugere mineralização anormal (osteomalácia).

Histomorfometria Óssea: Espessura da Parede

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. A espessura da parede é a espessura média das unidades estruturais ósseas trabeculares (BSU) e é usada para avaliar o equilíbrio geral entre reabsorção e formação.

Histomorfometria Óssea: Superfície Erodida/Superfície Óssea

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Superfície erodida/superfície óssea é a porcentagem da superfície óssea ocupada por cavidades erodidas (reabsorção) (lacunas de Howships), com ou sem osteoclastos.

Histomorfometria Óssea: Número de Osteoclastos - Baseado no Comprimento

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

O número de osteoclastos foi medido por histomorfometria quantitativa e é expresso por mm de osso.

Histomorfometria Óssea: Número de Osteoclastos - Baseado na Superfície

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

O número de osteoclastos foi medido por histomorfometria quantitativa e é expresso por 100 mm de área de superfície óssea.

Histomorfometria Óssea: Número de Osteoclastos por TRAP - Baseado no Comprimento

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

O número de osteoclastos foi medido usando coloração TRAP e é expresso por mm de osso.

Histomorfometria Óssea: Número de Osteoclastos por TRAP - Baseado em Superfície

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

O número de osteoclastos foi medido usando coloração TRAP e é expresso por 100 mm de superfície óssea.

Da

Histomorfometria Óssea: Superfície de Marcação Simples

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. Um único marcador é depositado se a formação começar ou terminar durante o intervalo entre os usos dos dois ciclos de administração de tetraciclina. A superfície de marcação única é expressa como uma porcentagem da superfície óssea total.

Histomorfometria Óssea: Superfície de Marcação Dupla

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. A presença de marcações duplas indica que a mineralização óssea normal estava ocorrendo ativamente durante todo o intervalo de marcação. A superfície de marcação dupla é expressa como uma porcentagem da superfície óssea total.

Histomorfometria Óssea: Superfície Mineralizante

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. As superfícies mineralizantes totais (MS) incluem todas as superfícies duplas e metade das superfícies marcadas individualmente. MS é expressa como uma porcentagem da superfície óssea total.

Histomorfometria Óssea: Taxa de Aposição Mineral

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. A taxa de aposição mineral (MAR) é a taxa média na qual o novo mineral ósseo está sendo adicionado em qualquer superfície em formação ativa. MAR é calculado como a distância média entre rótulos visíveis, dividido pelo intervalo de rotulagem.

Histomorfometria Óssea: Taxa de Aposição Ajustada

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. A taxa de aposição mineral (MAR) é a taxa média na qual o novo mineral ósseo está sendo adicionado em qualquer superfície em formação ativa. O MAR ajustado é calculado como: (distância média entre rótulos visíveis/intervalo de marcação) * (superfície mineralizante total/superfície óssea total).

Histomorfometria Óssea: Taxa de Formação Óssea - Com Base na Superfície

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. A taxa de formação óssea - baseada na superfície é a taxa calculada na qual a superfície do osso esponjoso está sendo substituída anualmente, derivada da Taxa de Aposição Mineral * 365 * (superfície de mineralização relativa/superfície óssea total).

Histomorfometria Óssea: Taxa de Formação Óssea - Baseada em Volume

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. Taxa de formação óssea - baseada no volume é a taxa calculada na qual o volume de osso esponjoso está sendo substituído anualmente, derivado da taxa de aposição mineral * 365 * (superfície de mineralização relativa / volume total de osso).

Histomorfometria Óssea: Período de Formação

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. O período de formação (PF) é o tempo médio necessário para reconstruir uma nova unidade estrutural óssea ou ósteon da linha de cimento de volta à superfície óssea em um único local e é dado pela largura da parede/taxa de aposição ajustada.

Histomorfometria Óssea: Frequência de Ativação

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada. O tempo médio que leva para um novo ciclo de remodelação começar em qualquer ponto de uma superfície esponjosa é chamado de frequência de ativação. A frequência de ativação é calculada como a taxa de formação óssea/largura da parede.

Histomorfometria Óssea: Volume Osteóide

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea.

O volume osteóide é a porcentagem de um determinado volume de tecido ósseo que consiste em osso não mineralizado (osteóide).

Histomorfometria Óssea: Tempo de Atraso na Mineralização

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com os procedimentos padrão para histomorfometria óssea. Um procedimento de dupla marcação de tetraciclina foi usado para permitir a visualização e quantificação dos locais de formação de osso novo. A tetraciclina foi dada por dois períodos de 3 dias separados por 14 dias, onde nenhuma tetraciclina foi tomada.

O tempo de retardo de mineralização é o intervalo de tempo médio entre a formação do osteóide e sua subsequente mineralização e é calculado dividindo a largura do osteóide pela taxa de aposição.

Histologia óssea no mês 24

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com procedimentos padrão para histologia óssea para determinar se havia alguma anormalidade histológica no osso. Os resultados são relatados para o número de biópsias com microarquitetura óssea normal: osso lamelar normal, mineralização normal e osteóide, e biópsias com histologia óssea anormal: osteomalacia, fibrose medular ou tecido ósseo.

Histologia óssea no mês 84

As amostras de biópsia óssea foram preparadas de acordo com procedimentos padrão para histologia óssea para determinar se havia alguma anormalidade histológica no osso. Os resultados são relatados para o número de biópsias com microarquitetura óssea normal: osso lamelar normal, mineralização normal e osteóide, e biópsias com histologia óssea anormal: osteomalacia, fibrose medular ou tecido ósseo.