Laajennustutkimus denosumabin pitkäaikaisen turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi osteoporoosin hoidossa

KOKEELLISTA: Denosumabi

Osallistujat saivat 60 mg:n ihonalaisen injektion denosumabia kuuden kuukauden välein seitsemän vuoden ajan.

Biologinen: Denosumabi

Annetaan ihonalaisena injektiona 6 kuukauden välein.

Muut nimet:

• Prolia
• AMG 162

Haitallisia tapahtumia (AE) saaneiden osallistujien määrä

Vakava haittatapahtuma (SAE) määritellään haittatapahtumaksi, joka: • on kuolemaan johtava • on hengenvaarallinen • edellyttää sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä • johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen • on synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio. • on muu merkittävä lääketieteellinen vaara. Hoitoon liittyvät haittatapahtumat sisältävät vain sellaiset tapahtumat, joiden osalta tutkija on osoittanut, että niiden oli kohtuullinen mahdollisuus johtua tutkimuslääkkeestä. Seuraavat luokiteltiin kiinnostaviksi haittatapahtumiksi (tapahtumat, joiden katsotaan olevan tunnistettu tai denosumabihoidon mahdolliset riskit): positiivisesti arvioitu leuan osteonekroosi, positiivisesti arvioitu epätyypillinen reisiluun murtuma, hypokalsemia, mahdollisesti yliherkkyyteen liittyvät haittatapahtumat, vakava infektio ( mukaan lukien bakteeriperäinen selluliitti), pahanlaatuisuus, sydänsairaudet, verisuonisairaudet, murtumien paranemiskomplikaatiot, ekseema, akuutti haimatulehdus ja tuki- ja liikuntaelimistön kipu.

Osallistujien määrä, joiden laboratoriotoksisuus on ≥ 3

Laboratoriomyrkyllisyysluokitus perustui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -versioon 3.0. Aste 3 osoittaa vakavaa toksisuutta ja aste 4 hengenvaarallista toksisuutta.

Osallistujien määrä, joilla on vasta-aineita denosumabia vastaan

Lannerangan luun mineraalitiheyden prosentuaalinen muutos lähtötasosta käynnin mukaan

Lannerangan luun mineraalitiheys (BMD) mitattiin kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DXA). DXA-skannaukset analysoitiin keskuskuvauskeskuksessa.

Lonkkaluun mineraalitiheyden prosentuaalinen muutos lähtötasosta käynnin mukaan

Lonkan luun mineraalitiheys mitattiin kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DXA). DXA-skannaukset analysoitiin keskuskuvauskeskuksessa.

Reisiluun kaulan luun mineraalitiheyden prosenttimuutos lähtötasosta käynnin mukaan

Reisikaulan luun mineraalitiheys mitattiin kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DXA). DXA-skannaukset analysoitiin keskuskuvauskeskuksessa.

Prosenttimuutos lähtötasosta 1/3 säteen luun mineraalitiheydessä käynnin mukaan

1/3 säteen luun mineraalitiheys mitattiin osallistujien alajoukossa kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DXA). DXA-skannaukset analysoitiin keskuskuvauskeskuksessa.

Prosentuaalinen muutos tutkimuksen 20030216 lähtötasosta lannerangan luun mineraalitiheydessä käynnin mukaan

Lannerangan luun mineraalitiheys mitattiin kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DXA). DXA-skannaukset analysoitiin keskuskuvauskeskuksessa. Mittauksia tehtiin joissain kohdissa ydintutkimuksen 20030216 aikana vain osalle osallistujia.

Prosenttimuutos tutkimuksen 20030216 lähtötasosta lonkan kokonaisluun BMD:ssä käynnin mukaan

Lonkan luun mineraalitiheys mitattiin kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DXA). DXA-skannaukset analysoitiin keskuskuvauskeskuksessa. Mittauksia tehtiin joissain kohdissa ydintutkimuksen 20030216 aikana vain osalle osallistujia.

Prosenttimuutos tutkimuksesta 20030216 lähtötasosta reisiluun kaulan BMD:ssä käynnin perusteella

Reisikaulan luun mineraalitiheys mitattiin kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DXA). DXA-skannaukset analysoitiin keskuskuvauskeskuksessa. Mittauksia tehtiin joissain kohdissa ydintutkimuksen 20030216 aikana vain osalle osallistujia.

Prosenttimuutos tutkimuksen 20030216 lähtötasosta 1/3 säteen BMD:ssä käynnin mukaan

1/3 säteen BMD mitattiin kaksoisröntgenabsorptiometrialla (DXA). DXA-skannaukset analysoitiin keskuskuvauskeskuksessa. Mittauksia tehtiin joissain kohdissa ydintutkimuksen 20030216 aikana vain osalle osallistujia.

Uusien nikamamurtumien osanottajien määrä

Uusi nikamamurtuma, joka arvioitiin lateraalisella selkärangan röntgenkuvauksella Genantin puolikvantitatiivista pisteytysmenetelmää käyttäen, tunnistettiin ≥ 1 asteen lisäykseksi edellisestä arvosta 0 missä tahansa nikamassa T4:stä L4:ään, pois lukien kaikki murtuma, joka liittyy vakavaan traumaan tai patologinen murtuma.

Muiden kuin nikamamurtumien osanottajien määrä

Ei-nikamamurtumat (osteoporoottiset) määriteltiin murtumana, joka esiintyy kopiossa röntgenkuvista tai muista diagnostisista kuvista, kuten tietokonetomografiasta (CT) tai magneettikuvauksesta (MRI), joka vahvistaa murtuman ja/tai dokumentoitu kopiossa radiologiasta. raportti, leikkausraportti tai vuotoyhteenveto, lukuun ottamatta kallo-, kasvojen-, alaleuan-, kaulanikamia, rintanikamia, lannenikamia, metacarpusia, sormen falangeja ja varpaiden nikamia. Lisäksi murtumat, jotka liittyivät vakavaan traumaan tai patologisiin murtumiin, suljettiin pois.

Prosenttimuutos lähtötasosta C-Telopeptidissä 1 (CTX-1) Visitillä

Luun vaihtuvuusmarkkerit kerättiin osajoukosta osallistujia, jotka osallistuivat 20030216 Bone Marker -alatutkimukseen, ja uusista osallistujista, jotka jatkoivat 24 kuukauden jälkeen ja jotka eivät aiemmin olleet Bone Turnover Markers -alatutkimuksessa.

Prokollageenityypin 1 N-telopeptidin (P1NP) prosentuaalinen muutos lähtötasosta käynnin mukaan

Luun vaihtuvuusmarkkerit kerättiin osajoukosta osallistujia, jotka osallistuivat 20030216 Bone Marker -alatutkimukseen, ja uusista osallistujista, jotka jatkoivat 24 kuukauden jälkeen ja jotka eivät aiemmin olleet Bone Turnover Markers -alatutkimuksessa.

Prosenttimuutos tutkimuksen 20030216 lähtötasosta CTX-1:ssä Visitillä

Luun vaihtuvuusmarkkerit kerättiin osajoukosta osallistujia, jotka osallistuivat 20030216 Bone Marker -alatutkimukseen, ja uusista osallistujista, jotka jatkoivat 24 kuukauden jälkeen ja jotka eivät aiemmin olleet Bone Turnover Markers -alatutkimuksessa.

Prosenttimuutos tutkimuksen 20030216 lähtötasosta P1NP:ssä vierailun perusteella

Luun vaihtuvuusmarkkerit kerättiin osajoukosta osallistujia, jotka osallistuivat 20030216 Bone Marker -alatutkimukseen, ja uusista osallistujista, jotka jatkoivat 24 kuukauden jälkeen ja jotka eivät aiemmin olleet Bone Turnover Markers -alatutkimuksessa.

Prosenttimuutos lähtötasosta albumiinisovitetussa seerumin kalsiumissa päivänä 10

Seerumin denosumabipitoisuus

Denosumabin seerumipitoisuudet mitattiin validoidulla perinteisellä sandwich-entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA). Kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 0,8 ng/ml. Arvot 0 alla olevassa taulukossa osoittavat kvantifioinnin alarajan alapuolella olevia tietoja.

Luun histomorfometria: hohkoluun tilavuus

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Hommaluun (trabekulaarinen) tilavuus on kvantitatiivisella histomorfometrialla mitattuna prosenttiosuus kokonaisydinontelosta, jonka hohkoluun (sekä mineralisoituneen että mineralisoimattoman) peittää.

Luun histomorfometria: Trabekulaariluku

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Trabekulaariluku on trabekulien lukumäärä lineaalista millimetriä kohti ja se lasketaan trabekulaarisen luun tilavuuden/trabekulaarisen paksuuden perusteella. Trabekulaariluku on trabekulaarisen yhteyden mitta, ja se vähenee luukadon myötä.

Luun histomorfometria: Trabekulaarinen erottelu

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Trabekulaarinen erotus on trabekulien välinen keskimääräinen etäisyys (mitattu integroidulla tietokonegrafiikalla). Trabekulaarinen erottuminen lisääntyy trabekulaarisen luun katoamisen myötä.

Luun histomorfometria: Trabekulaarinen paksuus

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Keskimääräinen trabekulaarinen paksuus on trabekulaarisen rakenteen mitta ja se lasketaan luun (trabekulaarisen) kokonaispintojen käänteislukuna. Trabekulaarisen paksuus pienenee ikääntymisen ja osteoporoosin vuoksi.

Luun histomorfometria: aivokuoren leveys

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Kortikaalinen leveys on sekä sisä- että ulkokuoren keskimääräinen leveys.

Luun histomorfometria: Hohtoluun tilavuus TRAP-histomorfometrialla

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Hommaluun (trabekulaarinen) tilavuus on hohkoluun (sekä mineralisoituneen että ei-mineralisoituneen) valtaama prosenttiosuus kokonaisydinontelosta, mitattuna tartraattiresistentin happaman fosfataasin (TRAP) värjäyshistomorfometrialla.

Luun histomorfometria: Pintatiheys

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Pintatiheys lasketaan luun (trabekulaarisen) kokonaispintojen / kudosten kokonaistilavuuden perusteella.

Luun histomorfometria: Osteoblasti - Osteoidiliitäntä

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Osteoblastin ja osteoidin rajapinta lasketaan muodossa osteoblastin pinta / osteoidin pinta * 100.

Luun histomorfometria: Osteoidipinta

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Osteoidin pinta on osteoidin peittämän luun pinnan prosenttiosuus.

Luun histomorfometria: Osteoidin paksuus

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Osteoidin paksuus (leveys) on hohkoisten pintojen osteoidisaumojen keskimääräinen paksuus. Osteoidin paksuus on normaalisti <12,5 µm. Osteoidin paksuuden lisääntyminen viittaa epänormaaliin mineralisaatioon (osteomalasia).

Luun histomorfometria: seinämän paksuus

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Seinämän paksuus on trabekulaarisen luun rakenneyksiköiden (BSU) keskimääräinen paksuus, ja sitä käytetään arvioimaan resorption ja muodostumisen välistä kokonaistasapainoa.

Luun histomorfometria: Erodoitunut pinta/luun pinta

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Erodoitunut pinta/luun pinta on erodoituneiden (resorptio)onteloiden (Howships lacunae) peittämä prosenttiosuus luun pinnasta osteoklastien kanssa tai ilman.

Luun histomorfometria: Osteoklastiluku - Pituuteen perustuva

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Osteoklastien lukumäärä mitattiin kvantitatiivisella histomorfometrialla ja ilmaistaan ​​luun millimetriä kohti.

Luun histomorfometria: Osteoklastiluku - pintaan perustuva

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Osteoklastien lukumäärä mitattiin kvantitatiivisella histomorfometrialla ja ilmaistaan ​​100 mm luun pinta-alaa kohti.

Luun histomorfometria: Osteoklastiluku TRAP:n mukaan - pituusperusteinen

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Osteoklastiluku mitattiin käyttämällä TRAP-värjäystä ja ilmaistaan ​​luun millimetriä kohti.

Luun histomorfometria: Osteoklastiluku TRAP:n mukaan - pintaan perustuva

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Osteoklastien lukumäärä mitattiin käyttämällä TRAP-värjäystä ja ilmaistaan ​​100 mm:ä kohti luun pintaa.

Da

Luun histomorfometria: Yksittäinen pinta

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Yksittäinen leima tallennetaan, jos muodostuminen joko alkaa tai päättyi kahden tetrasykliinin annostelujakson välisen ajanjakson aikana. Yksittäisen leiman pinta ilmaistaan ​​prosentteina luun kokonaispinnasta.

Luun histomorfometria: Kaksoisleimapinta

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Kaksoisleimojen läsnäolo osoittaa, että normaalia luun mineralisaatiota tapahtui aktiivisesti koko leimausjakson ajan. Kaksoisleimapinta ilmaistaan ​​prosentteina luun kokonaispinnasta.

Luun histomorfometria: Mineralisoiva pinta

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Total mineralizing pinnat (MS) sisältävät kaikki kaksois- ja puolet kertamerkityistä pinnoista. MS ilmaistaan ​​prosentteina luun kokonaispinnasta.

Luun histomorfometria: Mineral Apposition Rate

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Mineraaliasennusnopeus (MAR) on keskimääräinen nopeus, jolla uutta luun mineraalia lisätään mille tahansa aktiivisesti muodostuvalle pinnalle. MAR lasketaan näkyvien tarrojen keskimääräisenä etäisyydenä jaettuna merkintävälillä.

Luun histomorfometria: Adjusted Apposition Rate

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Mineraaliasennusnopeus (MAR) on keskimääräinen nopeus, jolla uutta luumineraaleja lisätään mille tahansa aktiivisesti muodostuvalle pinnalle. Säädetty MAR lasketaan seuraavasti: (keskimääräinen etäisyys näkyvien etikettien välillä / merkintäväli) * (kokonaismineralisoituva pinta / luun kokonaispinta).

Luun histomorfometria: Luun muodostumisnopeus - pintaan perustuva

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Luun muodostumisnopeus - pintaan perustuva on laskettu nopeus, jolla hohkoisen luun pinta uusiutuu vuosittain, johdettu Mineral Appositional Rate * 365 * (suhteellinen mineralisoituva pinta / luun kokonaispinta).

Luun histomorfometria: Luun muodostumisnopeus - tilavuusperusteinen

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Luun muodostumisnopeus - tilavuuteen perustuva on laskettu nopeus, jolla hohkoluun tilavuus korvataan vuosittain, johdettu Mineral Appositional Rate * 365 * (suhteellinen mineralisoituva pinta / luun kokonaistilavuus).

Luun histomorfometria: muodostumisaika

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Muodostumisjakso (FP) on keskimääräinen aika, joka tarvitaan uuden luun rakenneyksikön tai osteonin rakentamiseen uudelleen sementtiviivasta takaisin luun pintaan yhdessä paikassa, ja se ilmoitetaan seinämän leveydellä / säädetyllä kiinnitysnopeudella.

Luun histomorfometria: Aktivointitaajuus

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu. Keskimääräistä aikaa, joka kuluu uuden remodeling-syklin alkamiseen missä tahansa pisteen pinnalla, kutsutaan aktivointitaajuudeksi. Aktivointitiheys lasketaan luun muodostumisnopeudella / seinämän leveydellä.

Luun histomorfometria: Osteoiditilavuus

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti.

Osteoiditilavuus on prosenttiosuus tietystä luukudoksen tilavuudesta, joka koostuu mineralisoimattomasta luusta (osteoidi).

Luun histomorfometria: Mineralisaatioviive

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histomorfometrian standardimenetelmien mukaisesti. Kaksinkertaista tetrasykliinileimausmenettelyä käytettiin mahdollistamaan uuden luun muodostumiskohtien visualisointi ja kvantifiointi. Tetrasykliiniä annettiin kaksi 3 päivän jaksoa, joita erotti 14 päivää, jolloin tetrasykliiniä ei otettu.

Mineralisaatioviive on keskimääräinen aikaväli osteoidien muodostumisen ja sen myöhemmän mineralisoitumisen välillä, ja se lasketaan jakamalla osteoidin leveys apositionopeudella.

Luun histologia 24 kuukaudessa

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histologian standardimenetelmien mukaisesti sen määrittämiseksi, oliko luussa histologisia poikkeavuuksia. Tulokset raportoidaan sellaisten biopsioiden lukumäärästä, joissa on normaali luun mikroarkkitehtuuri: normaali lamelliluu, normaali mineralisaatio ja osteoidi, ja biopsiat, joissa on epänormaali luuhistologia: osteomalasia, luuytimen fibroosi tai kudottu luu.

Luun histologia kuukaudessa 84

Luubiopsianäytteet valmistettiin luun histologian standardimenetelmien mukaisesti sen määrittämiseksi, oliko luussa histologisia poikkeavuuksia. Tulokset raportoidaan sellaisten biopsioiden lukumäärästä, joissa on normaali luun mikroarkkitehtuuri: normaali lamelliluu, normaali mineralisaatio ja osteoidi, ja biopsiat, joissa on epänormaali luuhistologia: osteomalasia, luuytimen fibroosi tai kudottu luu.