Расширенное исследование для оценки долгосрочной безопасности и эффективности деносумаба при лечении остеопороза

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Деносумаб

Участники получали подкожную инъекцию деносумаба по 60 мг каждые 6 месяцев в течение семи лет.

Биологический: Деносумаб

Вводят подкожно один раз в 6 месяцев.

Другие имена:

• Пролиа
• АМГ 162

Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ)

Серьезное нежелательное явление (СНЯ) определяется как нежелательное явление, которое: • приводит к летальному исходу • угрожает жизни • требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации • приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности • является врожденной аномалией/врожденным дефектом • представляет другую значительную опасность для здоровья. Нежелательные явления, связанные с лечением, включают только явления, в отношении которых исследователь указал на разумную вероятность того, что они могли быть вызваны исследуемым лекарственным средством. Следующие нежелательные явления были классифицированы как представляющие интерес нежелательные явления (события, которые считаются выявленными или потенциальными рисками лечения деносумабом): положительно диагностированный остеонекроз челюсти, положительно диагностированный атипичный перелом бедренной кости, гипокальциемия, нежелательные явления, потенциально связанные с гиперчувствительностью, серьезная инфекция ( включая бактериальный целлюлит), злокачественные новообразования, сердечные и сосудистые заболевания, осложнения при заживлении переломов, экзема, острый панкреатит и мышечно-скелетная боль.

Количество участников с лабораторной токсичностью ≥ 3 степени

Лабораторная классификация токсичности основывалась на Общих терминологических критериях нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0. Степень 3 указывает на тяжелую токсичность, а степень 4 указывает на опасную для жизни токсичность.

Количество участников с антителами к деносумабу

Процентное изменение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем за время посещения

Минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника (МПКТ) измеряли методом двойной рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). Снимки DXA анализировались центральным центром визуализации.

Процентное изменение общей минеральной плотности бедренной кости по сравнению с исходным уровнем за посещение

Общая минеральная плотность бедренной кости измерялась с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Снимки DXA анализировались центральным центром визуализации.

Процентное изменение минеральной плотности шейки бедренной кости по сравнению с исходным уровнем на момент посещения

Минеральную плотность кости шейки бедра измеряли с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Снимки DXA анализировались центральным центром визуализации.

Процентное изменение минеральной плотности кости на 1/3 радиуса кости по сравнению с исходным уровнем за посещение

Минеральная плотность костной ткани на 1/3 радиуса была измерена у части участников с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Снимки DXA анализировались центральным центром визуализации.

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем исследования 20030216 в минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника на посещение

Минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника измеряли методом двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Снимки DXA анализировались центральным центром визуализации. Измерения в некоторые моменты времени во время основного исследования 20030216 проводились только у подгруппы участников.

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем исследования 20030216 в общей МПК тазобедренного сустава на посещение

Общая минеральная плотность бедренной кости измерялась с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Снимки DXA анализировались центральным центром визуализации. Измерения в некоторые моменты времени во время основного исследования 20030216 проводились только у подгруппы участников.

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем исследования 20030216 в МПК шейки бедренной кости на визите

Минеральную плотность кости шейки бедра измеряли с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Снимки DXA анализировались центральным центром визуализации. Измерения в некоторые моменты времени во время основного исследования 20030216 проводились только у подгруппы участников.

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем исследования 20030216 в 1/3 радиуса BMD на посещение

МПК 1/3 радиуса измеряли с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Снимки DXA анализировались центральным центром визуализации. Измерения в некоторые моменты времени во время основного исследования 20030216 проводились только у подгруппы участников.

Количество участников с новыми переломами позвонков

Новый перелом позвонка, оцененный с помощью рентгенографии позвоночника в боковой проекции с использованием метода полуколичественной оценки Genant, был идентифицирован как увеличение на ≥ 1 степени по сравнению с предыдущей степенью 0 в любом позвонке от T4 до L4, за исключением любого перелома, связанного с высокой тяжестью травмы или патологический перелом.

Количество участников с непозвоночными переломами

Невертебральные переломы (остеопоротические) определялись как перелом, присутствующий на копии рентгенограмм или других диагностических изображений, таких как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), подтверждающий перелом, и/или задокументированный в копии радиологического исследования. отчет, хирургический отчет или сводка выписки, за исключением черепа, лица, нижней челюсти, шейных позвонков, грудных позвонков, поясничных позвонков, пясти, фаланг пальцев и фаланг пальцев ног. Кроме того, были исключены переломы, связанные с тяжелой травмой или патологические переломы.

Процентное изменение уровня C-телопептида 1 (CTX-1) по сравнению с исходным уровнем при посещении

Маркеры метаболизма костной ткани были собраны у подгруппы участников, которые участвовали в субисследовании маркеров костной ткани 20030216, а также у новых участников, продолжающих исследование после 24 месяцев, которые ранее не участвовали в субисследовании маркеров метаболизма кости.

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем N-телопептида проколлагена типа 1 (P1NP) на визите

Маркеры метаболизма костной ткани были собраны у подгруппы участников, которые участвовали в субисследовании маркеров костной ткани 20030216 годов, а также у новых участников, продолжающих исследование после 24 месяцев, которые ранее не участвовали в субисследовании маркеров костного метаболизма.

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем исследования 20030216 в CTX-1 на посещение

Маркеры метаболизма костной ткани были собраны у подгруппы участников, которые участвовали в субисследовании маркеров костной ткани 20030216, а также у новых участников, продолжающих исследование после 24 месяцев, которые ранее не участвовали в субисследовании маркеров метаболизма кости.

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем исследования 20030216 в P1NP на посещение

Маркеры метаболизма костной ткани были собраны у подгруппы участников, которые участвовали в субисследовании маркеров костной ткани 20030216, а также у новых участников, продолжающих исследование после 24 месяцев, которые ранее не участвовали в субисследовании маркеров метаболизма кости.

Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем кальция в сыворотке с поправкой на альбумин на 10-й день

Концентрация деносумаба в сыворотке

Концентрации деносумаба в сыворотке измеряли с помощью валидированного стандартного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Нижний предел количественного определения (НПКО) составлял 0,8 нг/мл. Значения 0 в таблице ниже указывают на данные ниже нижнего предела количественного определения.

Костная гистоморфометрия: объем губчатой ​​кости

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Объем губчатой ​​(трабекулярной) кости представляет собой процент от общей полости костного мозга, занятой губчатой ​​​​костью (как минерализованной, так и неминерализованной), измеренный с помощью количественной гистоморфометрии.

Костная гистоморфометрия: трабекулярное число

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Трабекулярное число представляет собой количество трабекул, присутствующих на линейный миллиметр, и рассчитывается как объем трабекулярной кости/толщина трабекулярной кости. Трабекулярное число является мерой трабекулярной связности и уменьшается с потерей костной массы.

Костная гистоморфометрия: трабекулярная сепарация

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Трабекулярное расстояние — это среднее расстояние между трабекулами (измеренное с помощью интегрированной компьютерной графики). Трабекулярное разделение увеличивается с потерей трабекулярной кости.

Костная гистоморфометрия: толщина трабекулы

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Средняя толщина трабекулы является мерой трабекулярной структуры и рассчитывается как величина, обратная общей площади костных (трабекулярных) поверхностей. Толщина трабекул уменьшается при старении и остеопорозе.

Костная гистоморфометрия: ширина коры

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Ширина коры — это средняя ширина как внутренней, так и внешней коры.

Костная гистоморфометрия: объем губчатой ​​кости с помощью гистоморфометрии TRAP

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Объем губчатой ​​(трабекулярной) кости представляет собой процент от общей полости костного мозга, который занят губчатой ​​​​костью (как минерализованной, так и неминерализованной), измеренный с помощью гистоморфометрии с окрашиванием тартрат-резистентной кислой фосфатазой (TRAP).

Костная гистоморфометрия: поверхностная плотность

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Поверхностная плотность рассчитывается как общая площадь костных (трабекулярных) поверхностей/общий объем ткани.

Костная гистоморфометрия: остеобласт - остеоидный интерфейс

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Интерфейс остеобласт-остеоид рассчитывается как поверхность остеобласта/поверхность остеоида * 100.

Костная гистоморфометрия: поверхность остеоида

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Поверхность остеоида – это процент поверхности кости, покрытой остеоидом.

Костная гистоморфометрия: толщина остеоида

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Толщина (ширина) остеоида - средняя толщина остеоидных швов на губчатых поверхностях. Толщина остеоида в норме составляет <12,5 мкм. Увеличение толщины остеоида предполагает аномальную минерализацию (остеомаляцию).

Костная гистоморфометрия: толщина стенки

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Толщина стенки представляет собой среднюю толщину структурных единиц трабекулярной кости (BSU) и используется для оценки общего баланса между резорбцией и образованием.

Костная гистоморфометрия: эродированная поверхность/поверхность кости

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Поверхность эрозии/поверхность кости представляет собой процент поверхности кости, занятой полостями эрозии (резорбции) (гаушиповскими лакунами) с остеокластами или без них.

Костная гистоморфометрия: количество остеокластов - на основе длины

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Количество остеокластов измеряли количественной гистоморфометрией и выражали на мм кости.

Костная гистоморфометрия: количество остеокластов — поверхностный анализ

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Количество остеокластов измеряли количественной гистоморфометрией и выражали на 100 мм площади поверхности кости.

Костная гистоморфометрия: число остеокластов по TRAP - на основе длины

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Количество остеокластов измеряли с использованием окрашивания TRAP и выражали на мм кости.

Костная гистоморфометрия: число остеокластов с помощью TRAP — на основе поверхности

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Количество остеокластов измеряли с использованием окрашивания TRAP и выражали на 100 мм поверхности кости.

Да

Костная гистоморфометрия: поверхность с одной меткой

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Одна метка откладывается, если образование началось или закончилось в интервале между применениями двух курсов введения тетрациклина. Поверхность с одной меткой выражается в процентах от общей поверхности кости.

Костная гистоморфометрия: поверхность с двойной меткой

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Наличие двойных меток указывает на то, что нормальная минерализация кости активно происходила на протяжении всего интервала маркировки. Поверхность двойной метки выражается в процентах от общей поверхности кости.

Костная гистоморфометрия: минерализующая поверхность

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Общие поверхности минерализации (MS) включают все двойные и половину одинарных поверхностей. MS выражается в процентах от общей поверхности кости.

Костная гистоморфометрия: скорость аппозиции минералов

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Скорость прикрепления минералов (MAR) — это средняя скорость, с которой новый минерал кости добавляется на любую активно формирующуюся поверхность. MAR рассчитывается как среднее расстояние между видимыми метками, деленное на интервал маркировки.

Костная гистоморфометрия: скорректированная частота аппозиций

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Скорость прикрепления минералов (MAR) представляет собой среднюю скорость, с которой новый минерал кости добавляется на любую активно формирующуюся поверхность. Скорректированный MAR рассчитывается как: (среднее расстояние между видимыми метками/интервал маркировки) * (общая минерализующая поверхность/общая поверхность кости).

Костная гистоморфометрия: скорость формирования кости - на основе поверхности

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Скорость костеобразования на основе поверхности представляет собой расчетную скорость ежегодного замещения губчатой ​​​​поверхности кости, полученную из коэффициента минерализации * 365 * (относительная минерализующая поверхность / общая поверхность кости).

Костная гистоморфометрия: скорость формирования кости - на основе объема

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Скорость костеобразования на основе объема представляет собой расчетную скорость ежегодного замещения объема губчатой ​​кости, полученную из скорости минерализации * 365 * (относительная минерализующая поверхность / общий объем кости).

Костная гистоморфометрия: период формирования

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Период формирования (FP) - это среднее время, необходимое для восстановления новой структурной единицы кости или остеона от линии цемента обратно к поверхности кости в одном месте, и определяется шириной стенки / скорректированной скоростью аппозиции.

Костная гистоморфометрия: частота активации

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался. Среднее время, необходимое для начала нового цикла ремоделирования в любой точке губчатой ​​поверхности, называется частотой активации. Частота активации рассчитывается как скорость формирования кости/ширина стенки.

Костная гистоморфометрия: объем остеоида

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей.

Объем остеоида — это процент данного объема костной ткани, который состоит из неминерализованной кости (остеоида).

Костная гистоморфометрия: время задержки минерализации

Образцы костной биопсии готовили в соответствии со стандартными процедурами гистоморфометрии костей. Процедура двойного мечения тетрациклином использовалась для визуализации и количественной оценки участков образования новой кости. Тетрациклин давали в течение двух периодов по 3 дня, разделенных 14 днями, когда тетрациклин не принимался.

Время задержки минерализации представляет собой средний временной интервал между образованием остеоида и его последующей минерализацией и рассчитывается путем деления ширины остеоида на скорость аппозиции.

Гистология костей на 24-м месяце

Образцы биопсии кости готовили в соответствии со стандартными процедурами гистологии костей, чтобы определить, есть ли какие-либо гистологические аномалии в кости. Результаты представлены для количества биопсий с нормальной микроархитектурой кости: нормальная пластинчатая кость, нормальная минерализация и остеоид, а также биопсий с аномальной гистологией кости: остеомаляция, фиброз костного мозга или тканая кость.

Гистология кости на 84-м месяце

Образцы биопсии кости готовили в соответствии со стандартными процедурами гистологии костей, чтобы определить, есть ли какие-либо гистологические аномалии в кости. Результаты представлены для количества биопсий с нормальной микроархитектурой кости: нормальная пластинчатая кость, нормальная минерализация и остеоид, а также биопсий с аномальной гистологией кости: остеомаляция, фиброз костного мозга или тканая кость.