Étude d'extension pour évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme du dénosumab dans le traitement de l'ostéoporose

EXPÉRIMENTAL: Dénosumab

Les participants ont reçu une injection sous-cutanée de 60 mg de denosumab tous les 6 mois pendant sept ans.

Biologique: Dénosumab

Administré par injection sous-cutanée une fois tous les 6 mois.

Autres noms:

• Prolia
• AMG 162

Nombre de participants avec événements indésirables (EI)

Un événement indésirable grave (EIG) est défini comme un événement indésirable qui : • est mortel • met la vie en danger • nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante • entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante • est une anomalie congénitale/malformation congénitale • est un autre risque médical important. Les événements indésirables liés au traitement incluent uniquement les événements pour lesquels l'investigateur a indiqué qu'il existait une possibilité raisonnable qu'ils aient pu être causés par le médicament à l'étude. Les événements suivants ont été classés comme événements indésirables d'intérêt (événements considérés comme identifiés ou risques potentiels du traitement par le dénosumab) : ostéonécrose de la mâchoire jugée positive, fracture fémorale atypique jugée positive, hypocalcémie, événements indésirables potentiellement liés à une hypersensibilité, infection grave ( y compris la cellulite bactérienne), la malignité, les troubles cardiaques, les troubles vasculaires, les complications de la cicatrisation des fractures, l'eczéma, la pancréatite aiguë et les douleurs musculo-squelettiques.

Nombre de participants présentant des toxicités en laboratoire de grade ≥ 3

Le classement de la toxicité en laboratoire était basé sur la version 3.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE). Le grade 3 indique une toxicité grave et le grade 4 indique une toxicité potentiellement mortelle.

Nombre de participants avec des anticorps anti-dénosumab

Pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire par visite

La densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire a été mesurée par absorptiométrie double rayons X (DXA). Les scans DXA ont été analysés par un centre d'imagerie central.

Pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale de la densité minérale totale de l'os de la hanche par visite

La densité minérale osseuse totale de la hanche a été mesurée par double absorptiométrie à rayons X (DXA). Les scans DXA ont été analysés par un centre d'imagerie central.

Pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale de la densité minérale osseuse du col fémoral par visite

La densité minérale osseuse du col fémoral a été mesurée par double absorptiométrie à rayons X (DXA). Les scans DXA ont été analysés par un centre d'imagerie central.

Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans 1/3 de rayon de densité minérale osseuse par visite

La densité minérale osseuse de 1/3 de rayon a été mesurée chez un sous-ensemble de participants par absorptiométrie à rayons X double (DXA). Les scans DXA ont été analysés par un centre d'imagerie central.

Variation en pourcentage par rapport à l'étude 20030216 de la densité minérale osseuse du rachis lombaire par visite

La densité minérale osseuse du rachis lombaire a été mesurée par double absorptiométrie à rayons X (DXA). Les scans DXA ont été analysés par un centre d'imagerie central. Les mesures à certains moments au cours de l'étude principale 20030216 n'ont été prises que dans un sous-ensemble de participants.

Variation en pourcentage de la valeur initiale de l'étude 20030216 dans la DMO totale de la hanche par visite

La densité minérale osseuse totale de la hanche a été mesurée par double absorptiométrie à rayons X (DXA). Les scans DXA ont été analysés par un centre d'imagerie central. Les mesures à certains moments au cours de l'étude principale 20030216 n'ont été prises que dans un sous-ensemble de participants.

Variation en pourcentage de la DMO du col fémoral par rapport à la valeur initiale de l'étude 20030216 par visite

La densité minérale osseuse du col fémoral a été mesurée par double absorptiométrie à rayons X (DXA). Les scans DXA ont été analysés par un centre d'imagerie central. Les mesures à certains moments au cours de l'étude principale 20030216 n'ont été prises que dans un sous-ensemble de participants.

Variation en pourcentage par rapport à l'étude 20030216 de référence dans 1/3 de rayon DMO par visite

La DMO à 1/3 de rayon a été mesurée par absorptiométrie double rayons X (DXA). Les scans DXA ont été analysés par un centre d'imagerie central. Les mesures à certains moments au cours de l'étude principale 20030216 n'ont été prises que dans un sous-ensemble de participants.

Nombre de participants avec de nouvelles fractures vertébrales

Une nouvelle fracture vertébrale, évaluée par radiographie latérale du rachis à l'aide de la méthode de notation semi-quantitative de Genant, a été identifiée comme une augmentation de grade ≥ 1 par rapport au grade précédent de 0 dans n'importe quelle vertèbre de T4 à L4, à l'exclusion de toute fracture associée à un traumatisme élevé rupture pathologique.

Nombre de participants avec des fractures non vertébrales

Les fractures non vertébrales (ostéoporotiques) ont été définies comme une fracture présente sur une copie de radiographies ou d'autres images diagnostiques telles que la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) confirmant la fracture, et/ou documentée dans une copie de la radiologie rapport, rapport chirurgical ou résumé de sortie, à l'exclusion du crâne, du visage, de la mandibule, des vertèbres cervicales, des vertèbres thoraciques, des vertèbres lombaires, du métacarpe, des phalanges des doigts et des phalanges des orteils. De plus, les fractures associées à des traumatismes graves ou les fractures pathologiques ont été exclues.

Pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale du C-télopeptide 1 (CTX-1) par visite

Les marqueurs du remodelage osseux ont été collectés chez un sous-ensemble de participants ayant participé à la sous-étude Bone Marker 20030216 et chez les nouveaux participants se poursuivant au-delà du mois 24 qui n'étaient pas auparavant dans la sous-étude Bone Turnover Markers.

Changement en pourcentage par rapport à la valeur initiale du N-télopeptide de procollagène de type 1 (P1NP) par visite

Les marqueurs du remodelage osseux ont été collectés dans un sous-ensemble de participants qui ont participé à la sous-étude Bone Marker 20030216 et chez les nouveaux participants se poursuivant au-delà du mois 24 qui n'étaient pas auparavant dans la sous-étude Bone Turnover Markers.

Pourcentage de changement par rapport à la référence de l'étude 20030216 dans le CTX-1 par visite

Les marqueurs du remodelage osseux ont été collectés chez un sous-ensemble de participants ayant participé à la sous-étude Bone Marker 20030216 et chez les nouveaux participants se poursuivant au-delà du mois 24 qui n'étaient pas auparavant dans la sous-étude Bone Turnover Markers.

Variation en pourcentage par rapport à la référence de l'étude 20030216 dans le P1NP par visite

Les marqueurs du remodelage osseux ont été collectés chez un sous-ensemble de participants ayant participé à la sous-étude Bone Marker 20030216 et chez les nouveaux participants se poursuivant au-delà du mois 24 qui n'étaient pas auparavant dans la sous-étude Bone Turnover Markers.

Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base du calcium sérique ajusté à l'albumine au jour 10

Concentration sérique de dénosumab

Les concentrations sériques de denosumab ont été mesurées par un dosage immuno-enzymatique en sandwich (ELISA) conventionnel validé. La limite inférieure de quantification (LLOQ) était de 0,8 ng/mL. Les valeurs de 0 dans le tableau ci-dessous indiquent des données inférieures à la limite inférieure de quantification.

Histomorphométrie osseuse : Volume de l'os spongieux

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. Le volume d'os spongieux (trabéculaire) est le pourcentage de la cavité médullaire totale qui est occupé par de l'os spongieux (à la fois minéralisé et non minéralisé) mesuré par histomorphométrie quantitative.

Histomorphométrie osseuse : nombre trabéculaire

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. Le nombre trabéculaire est le nombre de trabécules présentes par mm linéaire et est calculé en tant que volume osseux trabéculaire/épaisseur trabéculaire. Le nombre trabéculaire est une mesure de la connectivité trabéculaire et diminue avec la perte osseuse.

Histomorphométrie osseuse : séparation trabéculaire

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. La séparation trabéculaire est la distance moyenne entre les trabécules (mesurée par infographie intégrée). La séparation trabéculaire augmente avec la perte osseuse trabéculaire.

Histomorphométrie osseuse : épaisseur trabéculaire

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. L'épaisseur trabéculaire moyenne est une mesure de la structure trabéculaire et est calculée comme l'inverse des surfaces osseuses totales (trabéculaires). L'épaisseur trabéculaire est réduite par le vieillissement et l'ostéoporose.

Histomorphométrie osseuse : largeur corticale

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. La largeur corticale est la largeur moyenne des cortex interne et externe.

Histomorphométrie osseuse : volume osseux spongieux par histomorphométrie TRAP

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. Le volume d'os spongieux (trabéculaire) est le pourcentage de la cavité médullaire totale occupée par l'os spongieux (à la fois minéralisé et non minéralisé) mesuré par histomorphométrie de coloration à la phosphatase acide tartrate-résistante (TRAP).

Histomorphométrie osseuse : densité de surface

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. La densité de surface est calculée par les surfaces osseuses totales (trabéculaires) / le volume total de tissu.

Histomorphométrie osseuse : Interface Ostéoblaste - Ostéoïde

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. L'interface ostéoblaste - ostéoïde est calculée comme surface ostéoblaste / surface ostéoïde * 100.

Histomorphométrie osseuse : surface ostéoïde

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. La surface ostéoïde est le pourcentage de la surface osseuse recouverte d'ostéoïde.

Histomorphométrie osseuse : épaisseur des ostéoïdes

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. L'épaisseur (largeur) des ostéoïdes est l'épaisseur moyenne des coutures des ostéoïdes sur les surfaces spongieuses. L'épaisseur des ostéoïdes est normalement <12,5 µm. Une épaisseur ostéoïde accrue suggère une minéralisation anormale (ostéomalacie).

Histomorphométrie osseuse : épaisseur de paroi

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. L'épaisseur de paroi est l'épaisseur moyenne des unités structurelles osseuses trabéculaires (BSU) et est utilisée pour évaluer l'équilibre global entre la résorption et la formation.

Histomorphométrie osseuse : surface érodée/surface osseuse

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

La surface érodée/surface osseuse est le pourcentage de la surface osseuse occupée par des cavités érodées (résorption) (lacunes de Howships), avec ou sans ostéoclastes.

Histomorphométrie osseuse : Nombre d'ostéoclastes - Basé sur la longueur

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Le nombre d'ostéoclastes a été mesuré par histomorphométrie quantitative et est exprimé par mm d'os.

Histomorphométrie osseuse : nombre d'ostéoclastes - basé sur la surface

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Le nombre d'ostéoclastes a été mesuré par histomorphométrie quantitative et est exprimé pour 100 mm de surface osseuse.

Histomorphométrie osseuse : Nombre d'ostéoclastes par TRAP - Basé sur la longueur

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Le nombre d'ostéoclastes a été mesuré par coloration TRAP et est exprimé par mm d'os.

Histomorphométrie osseuse : Nombre d'ostéoclastes par TRAP - Basé sur la surface

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Le nombre d'ostéoclastes a été mesuré par coloration TRAP et est exprimé par 100 mm de surface osseuse.

Da

Histomorphométrie osseuse : surface à étiquette unique

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. Un seul marqueur est déposé si la formation a commencé ou s'est terminée pendant l'intervalle entre les utilisations des deux cures d'administration de tétracycline. La surface à marquage unique est exprimée en pourcentage de la surface osseuse totale.

Histomorphométrie osseuse : surface à double étiquette

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. La présence de doubles marqueurs indique qu'une minéralisation osseuse normale s'est produite activement pendant tout l'intervalle de marquage. La surface de marquage double est exprimée en pourcentage de la surface osseuse totale.

Histomorphométrie osseuse : surface de minéralisation

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. Les surfaces de minéralisation totales (MS) comprennent toutes les surfaces doubles et la moitié des surfaces à marquage simple. La MS est exprimée en pourcentage de la surface osseuse totale.

Histomorphométrie osseuse : taux d'apposition des minéraux

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. Le taux d'apposition minérale (MAR) est la vitesse moyenne à laquelle un nouveau minéral osseux est ajouté sur toute surface en formation active. MAR est calculé comme la distance moyenne entre les étiquettes visibles, divisée par l'intervalle d'étiquetage.

Histomorphométrie osseuse : taux d'apposition ajusté

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. Le taux d'apposition minérale (MAR) est la vitesse moyenne à laquelle un nouveau minéral osseux est ajouté sur toute surface en formation active. Le MAR ajusté est calculé comme suit : (distance moyenne entre les marqueurs visibles / intervalle de marquage) * (surface totale de minéralisation/surface osseuse totale).

Histomorphométrie osseuse : taux de formation osseuse - basé sur la surface

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. Le taux de formation osseuse - basé sur la surface est le taux calculé auquel la surface de l'os spongieux est remplacée chaque année, dérivé du taux d'apposition minéral * 365 * (surface de minéralisation relative / surface osseuse totale).

Histomorphométrie osseuse : Taux de formation osseuse - Basé sur le volume

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. Le taux de formation osseuse - basé sur le volume est le taux calculé auquel le volume d'os spongieux est remplacé chaque année, dérivé du taux d'apposition minéral * 365 * (surface de minéralisation relative / volume osseux total).

Histomorphométrie osseuse : période de formation

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. La période de formation (FP) est le temps moyen nécessaire pour reconstruire une nouvelle unité structurelle osseuse ou un ostéon de la ligne de ciment à la surface de l'os à un seul endroit, et est donnée par la largeur de la paroi / le taux d'apposition ajusté.

Histomorphométrie osseuse : fréquence d'activation

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline. Le temps moyen qu'il faut pour qu'un nouveau cycle de remodelage commence sur n'importe quel point d'une surface spongieuse est appelé la fréquence d'activation. La fréquence d'activation est calculée comme le taux de formation osseuse / largeur de paroi.

Histomorphométrie osseuse : volume ostéoïde

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse.

Le volume ostéoïde est le pourcentage d'un volume donné de tissu osseux constitué d'os non minéralisé (ostéoïde).

Histomorphométrie osseuse : temps de latence de minéralisation

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon les procédures standard pour l'histomorphométrie osseuse. Une procédure de double marquage à la tétracycline a été utilisée pour permettre la visualisation et la quantification des sites de néoformation osseuse. La tétracycline a été administrée pendant deux périodes de 3 jours séparées par 14 jours sans prise de tétracycline.

Le temps de latence de minéralisation est l'intervalle de temps moyen entre la formation de l'ostéoïde et sa minéralisation ultérieure et est calculé en divisant la largeur de l'ostéoïde par le taux d'apposition.

Histologie osseuse au mois 24

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon des procédures standard pour l'histologie osseuse afin de déterminer s'il y avait des anomalies histologiques dans l'os. Les résultats sont rapportés pour le nombre de biopsies avec une micro-architecture osseuse normale : os lamellaire normal, minéralisation et ostéoïde normaux, et de biopsies avec une histologie osseuse anormale : ostéomalacie, fibrose médullaire ou os tissé.

Histologie osseuse au mois 84

Des échantillons de biopsie osseuse ont été préparés selon des procédures standard pour l'histologie osseuse afin de déterminer s'il y avait des anomalies histologiques dans l'os. Les résultats sont rapportés pour le nombre de biopsies avec une micro-architecture osseuse normale : os lamellaire normal, minéralisation et ostéoïde normaux, et de biopsies avec une histologie osseuse anormale : ostéomalacie, fibrose médullaire ou os tissé.