Badanie rozszerzone w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności denosumabu w leczeniu osteoporozy

EKSPERYMENTALNY: Denosumab

Uczestnicy otrzymywali 60 mg denosumabu podskórnie co 6 miesięcy przez siedem lat.

Biologiczny: Denosumab

Podawany we wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 miesięcy.

Inne nazwy:

• Prolia
• AMG 162

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi (AE)

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) definiuje się jako zdarzenie niepożądane, które: • kończy się zgonem • zagraża życiu • wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji • powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niesprawność • jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną • jest innym poważnym zagrożeniem medycznym. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem obejmują tylko zdarzenia, w przypadku których badacz wskazał, że istnieje uzasadnione prawdopodobieństwo, że mogły być spowodowane przez badany lek. Następujące zdarzenia zostały sklasyfikowane jako zdarzenia niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (zdarzenia, które uznaje się za zidentyfikowane lub potencjalne ryzyko leczenia denosumabem): pozytywnie rozstrzygnięta martwica kości szczęki, pozytywnie rozstrzygnięte atypowe złamanie kości udowej, hipokalcemia, zdarzenia niepożądane potencjalnie związane z nadwrażliwością, ciężka infekcja ( łącznie z bakteryjnym zapaleniem tkanki łącznej), nowotworami złośliwymi, chorobami serca, zaburzeniami naczyniowymi, powikłaniami gojenia złamań, egzemą, ostrym zapaleniem trzustki i bólami mięśniowo-szkieletowymi.

Liczba uczestników z toksycznością laboratoryjną stopnia ≥ 3

Laboratoryjną ocenę toksyczności oparto na Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 3.0. Stopień 3 wskazuje na ciężką toksyczność, a stopień 4 na toksyczność zagrażającą życiu.

Liczba uczestników z przeciwciałami przeciwko denosumabowi

Procentowa zmiana gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego w stosunku do linii bazowej podczas wizyty

Gęstość mineralną kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) mierzono metodą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Skany DXA zostały przeanalizowane przez centralne centrum obrazowania.

Procentowa zmiana całkowitej gęstości mineralnej kości biodrowej względem linii bazowej według wizyt

Całkowitą gęstość mineralną kości biodrowej mierzono za pomocą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Skany DXA zostały przeanalizowane przez centralne centrum obrazowania.

Procentowa zmiana gęstości mineralnej kości szyjki kości udowej w stosunku do linii bazowej w zależności od wizyty

Gęstość mineralną kości szyjki kości udowej mierzono za pomocą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Skany DXA zostały przeanalizowane przez centralne centrum obrazowania.

Procentowa zmiana w stosunku do linii bazowej w gęstości mineralnej kości 1/3 promienia w zależności od wizyty

W podgrupie uczestników zmierzono gęstość mineralną kości 1/3 kości promieniowej za pomocą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Skany DXA zostały przeanalizowane przez centralne centrum obrazowania.

Procentowa zmiana w stosunku do badania 20030216 Wartość bazowa gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego według wizyt

Gęstość mineralną kości kręgosłupa lędźwiowego mierzono metodą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Skany DXA zostały przeanalizowane przez centralne centrum obrazowania. Pomiary w niektórych punktach czasowych podczas badania głównego 20030216 przeprowadzono tylko w podgrupie uczestników.

Procentowa zmiana w porównaniu z badaniem 20030216 Wyjściowa całkowita wartość BMD stawu biodrowego według wizyty

Całkowitą gęstość mineralną kości biodrowej mierzono za pomocą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Skany DXA zostały przeanalizowane przez centralne centrum obrazowania. Pomiary w niektórych punktach czasowych podczas badania głównego 20030216 przeprowadzono tylko w podgrupie uczestników.

Zmiana procentowa w stosunku do badania 20030216 Wyjściowa wartość BMD szyjki kości udowej według wizyty

Gęstość mineralną kości szyjki kości udowej mierzono za pomocą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Skany DXA zostały przeanalizowane przez centralne centrum obrazowania. Pomiary w niektórych punktach czasowych podczas badania głównego 20030216 przeprowadzono tylko w podgrupie uczestników.

Zmiana procentowa w porównaniu z badaniem 20030216 Punkt wyjściowy w 1/3 promienia BMD według wizyty

BMD 1/3 promienia zmierzono za pomocą podwójnej absorpcjometrii rentgenowskiej (DXA). Skany DXA zostały przeanalizowane przez centralne centrum obrazowania. Pomiary w niektórych punktach czasowych podczas badania głównego 20030216 przeprowadzono tylko w podgrupie uczestników.

Liczba uczestników z nowymi złamaniami kręgów

Nowe złamanie kręgu, ocenione na podstawie zdjęcia rentgenowskiego bocznego kręgosłupa przy użyciu półilościowej metody punktacji Genant, zostało zidentyfikowane jako wzrost o ≥ 1 stopień w stosunku do poprzedniego stopnia 0 w jakimkolwiek kręgu od T4 do L4, z wyłączeniem wszelkich złamań związanych z dużą ciężkością urazu lub złamanie patologiczne.

Liczba uczestników ze złamaniami pozakręgowymi

Złamania pozakręgowe (osteoporotyczne) zdefiniowano jako złamanie obecne na kopii radiogramów lub innych obrazów diagnostycznych, takich jak tomografia komputerowa (CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), potwierdzające złamanie i/lub udokumentowane w kopii radiologicznej raport, raport chirurgiczny lub podsumowanie wypisu, z wyłączeniem czaszki, twarzy, żuchwy, kręgów szyjnych, kręgów piersiowych, kręgów lędźwiowych, śródręcza, paliczków palców i paliczków palców. Ponadto wykluczono złamania związane z dużą ciężkością urazu lub złamania patologiczne.

Procentowa zmiana C-telopeptydu 1 (CTX-1) w porównaniu z wartością wyjściową podczas wizyty

Markery obrotu kostnego zebrano w podgrupie uczestników, którzy uczestniczyli w badaniu podrzędnym Bone Marker 20030216 oraz u nowych uczestników kontynuujących leczenie po 24. miesiącu, którzy nie uczestniczyli wcześniej w badaniu podrzędnym Bone Turnover Markers.

Procentowa zmiana od linii podstawowej w prokolagenie typu 1 N-telopeptydu (P1NP) według wizyty

Markery obrotu kostnego zebrano w podgrupie uczestników, którzy uczestniczyli w badaniu podrzędnym Bone Marker 20030216 oraz u nowych uczestników kontynuujących leczenie po 24. miesiącu, którzy nie uczestniczyli wcześniej w badaniu podrzędnym Bone Turnover Markers.

Zmiana procentowa w porównaniu z punktem wyjściowym badania 20030216 w CTX-1 według wizyt

Markery obrotu kostnego zebrano w podgrupie uczestników, którzy uczestniczyli w badaniu podrzędnym Bone Marker 20030216 oraz u nowych uczestników kontynuujących leczenie po 24. miesiącu, którzy nie uczestniczyli wcześniej w badaniu podrzędnym Bone Turnover Markers.

Zmiana procentowa w porównaniu z badaniem 20030216 Punkt wyjściowy w P1NP według wizyt

Markery obrotu kostnego zebrano w podgrupie uczestników, którzy uczestniczyli w badaniu podrzędnym Bone Marker 20030216 oraz u nowych uczestników kontynuujących leczenie po 24. miesiącu, którzy nie uczestniczyli wcześniej w badaniu podrzędnym Bone Turnover Markers.

Procentowa zmiana od wartości początkowej stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o albuminy w dniu 10

Stężenie denosumabu w surowicy

Stężenia denosumabu w surowicy mierzono za pomocą zwalidowanego konwencjonalnego testu immunoenzymatycznego typu sandwich (ELISA). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) wynosiła 0,8 ng/ml. Wartości 0 w poniższej tabeli wskazują dane poniżej dolnej granicy kwantyfikacji.

Histomorfometria kości: objętość kości gąbczastej

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Objętość kości gąbczastej (beleczkowatej) to procent całkowitej jamy szpiku, który jest zajęty przez kość gąbczastą (zarówno zmineralizowaną, jak i niezmineralizowaną), mierzony za pomocą histomorfometrii ilościowej.

Histomorfometria kości: liczba beleczkowa

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Liczba beleczek to liczba beleczek obecnych na milimetr linii i jest obliczana jako objętość kości beleczkowej/grubość beleczkowania. Liczba beleczkowa jest miarą łączności beleczkowej i zmniejsza się wraz z utratą masy kostnej.

Histomorfometria kości: separacja beleczek

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Separacja beleczek to średnia odległość między beleczkami (mierzona za pomocą zintegrowanej grafiki komputerowej). Separacja beleczkowania wzrasta wraz z utratą kości beleczkowej.

Histomorfometria kości: grubość beleczkowata

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Średnia grubość beleczkowania jest miarą struktury beleczkowania i jest obliczana jako odwrotność całkowitej powierzchni kości (beleczek). Grubość beleczkowania jest zmniejszona przez starzenie i osteoporozę.

Histomorfometria kości: szerokość korowa

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Szerokość korowa to średnia szerokość kory wewnętrznej i zewnętrznej.

Histomorfometria kości: objętość kości gąbczastej metodą histomorfometrii TRAP

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Objętość kości gąbczastej (beleczkowatej) to procent całkowitej jamy szpiku, który jest zajęty przez kość gąbczastą (zarówno zmineralizowaną, jak i niezmineralizowaną), mierzony za pomocą histomorfometrii barwienia kwaśnej fosfatazy winianowej (TRAP).

Histomorfometria kości: gęstość powierzchniowa

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Gęstość powierzchniowa jest obliczana na podstawie całkowitej powierzchni kości (beleczkowej) / całkowitej objętości tkanki.

Histomorfometria kości: osteoblast - interfejs osteoidu

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Osteoblast - interfejs osteoidu jest obliczany jako powierzchnia osteoblastu / powierzchnia osteoidu * 100.

Histomorfometria kości: powierzchnia osteoidu

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Powierzchnia osteoidu to procent powierzchni kości pokrytej osteoidem.

Histomorfometria kości: grubość osteoidu

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Grubość (szerokość) osteoidu to średnia grubość szwów osteoidu na powierzchniach gąbczastych. Grubość osteoidu wynosi zwykle <12,5 µm. Zwiększona grubość osteoidu sugeruje nieprawidłową mineralizację (osteomalacja).

Histomorfometria kości: grubość ścianki

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Grubość ścianki jest średnią grubością beleczkowatych jednostek strukturalnych kości (BSU) i służy do oceny ogólnej równowagi między resorpcją a tworzeniem.

Histomorfometria kości: erodowana powierzchnia/powierzchnia kości

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zerodowana powierzchnia/powierzchnia kości to odsetek powierzchni kości zajęty przez erodowane (resorpcyjne) ubytki (Howships lucunae), z osteoklastami lub bez.

Histomorfometria kości: liczba osteoklastów — na podstawie długości

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Liczbę osteoklastów mierzono metodą histomorfometrii ilościowej i wyrażano na mm kości.

Histomorfometria kości: liczba osteoklastów — na podstawie powierzchni

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Liczbę osteoklastów mierzono metodą histomorfometrii ilościowej i wyrażano na 100 mm powierzchni kości.

Histomorfometria kości: liczba osteoklastów według TRAP - na podstawie długości

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Liczbę osteoklastów mierzono za pomocą barwienia TRAP i wyrażano na mm kości.

Histomorfometria kości: liczba osteoklastów metodą TRAP — na podstawie powierzchni

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Liczbę osteoklastów mierzono za pomocą barwienia TRAP i wyrażano na 100 mm powierzchni kości.

Da

Histomorfometria kości: powierzchnia z pojedynczą etykietą

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Pojedyncza etykieta jest odkładana, jeśli formowanie rozpoczęło się lub zakończyło w przerwie między zastosowaniami dwóch cykli podawania tetracykliny. Powierzchnia pojedynczej etykiety jest wyrażona jako procent całkowitej powierzchni kości.

Histomorfometria kości: powierzchnia z podwójną etykietą

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Obecność podwójnych znaczników wskazuje, że przez cały okres znakowania aktywnie zachodziła normalna mineralizacja kości. Powierzchnia podwójnej etykiety jest wyrażona jako procent całkowitej powierzchni kości.

Histomorfometria kości: powierzchnia mineralizująca

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Całkowite powierzchnie mineralizujące (MS) obejmują wszystkie podwójne i połówki powierzchni znakowanych pojedynczo. SM wyraża się jako procent całkowitej powierzchni kości.

Histomorfometria kości: wskaźnik apozycji minerałów

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Szybkość odkładania się minerałów (MAR) to średnia szybkość, z jaką nowy minerał kostny jest dodawany na dowolnej aktywnie tworzącej się powierzchni. MAR jest obliczany jako średnia odległość między widocznymi etykietami podzielona przez odstęp między etykietami.

Histomorfometria kości: Skorygowana szybkość przyłożenia

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Szybkość odkładania się minerałów (MAR) to średnia szybkość, z jaką nowy minerał kostny jest dodawany na dowolnej aktywnie tworzącej się powierzchni. Skorygowany MAR jest obliczany jako: (średnia odległość między widocznymi znacznikami / odstęp między znakowaniem) * (całkowita powierzchnia mineralizująca/całkowita powierzchnia kości).

Histomorfometria kości: Szybkość tworzenia kości — na podstawie powierzchni

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Szybkość tworzenia kości — w oparciu o powierzchnię to obliczona szybkość wymiany powierzchni kości gąbczastej w ciągu roku, obliczona na podstawie współczynnika apozycji minerałów * 365 * (względna powierzchnia mineralizacji / całkowita powierzchnia kości).

Histomorfometria kości: Szybkość tworzenia kości — na podstawie objętości

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Szybkość tworzenia kości — w oparciu o objętość to obliczona szybkość, z jaką objętość kości gąbczastej jest zastępowana w ciągu roku, obliczona na podstawie wskaźnika mineralizacji * 365 * (względna powierzchnia mineralizacji / całkowita objętość kości).

Histomorfometria kości: okres formowania

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Okres formowania (FP) to średni czas potrzebny do odbudowy nowej jednostki strukturalnej kości lub osteonu od linii cementu z powrotem do powierzchni kości w jednym miejscu i jest określany jako szerokość ściany / skorygowana szybkość przylegania.

Histomorfometria kości: częstotliwość aktywacji

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny. Średni czas potrzebny do rozpoczęcia nowego cyklu przebudowy w dowolnym punkcie na powierzchni gąbczastej nazywany jest częstotliwością aktywacji. Częstotliwość aktywacji jest obliczana jako szybkość tworzenia kości / szerokość ściany.

Histomorfometria kości: objętość osteoidu

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości.

Objętość osteoidu to procent danej objętości tkanki kostnej, który składa się z kości niezmineralizowanej (osteoidu).

Histomorfometria kości: czas opóźnienia mineralizacji

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histomorfometrii kości. Zastosowano procedurę podwójnego znakowania tetracykliną, aby umożliwić wizualizację i ocenę ilościową miejsc tworzenia się nowej kości. Tetracyklinę podawano przez dwa okresy po 3 dni oddzielone 14 dniami, w których nie przyjmowano tetracykliny.

Czas opóźnienia mineralizacji to średni odstęp czasu między utworzeniem osteoidu a jego późniejszą mineralizacją i jest obliczany przez podzielenie szerokości osteoidu przez szybkość przylegania.

Histologia kości w 24. miesiącu

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histologii kości w celu określenia, czy w kości wystąpiły jakiekolwiek nieprawidłowości histologiczne. Wyniki podano dla liczby biopsji z prawidłową mikroarchitekturą kości: prawidłowa kość blaszkowata, prawidłowa mineralizacja i osteoid oraz biopsji z nieprawidłową histologią kości: osteomalacja, zwłóknienie szpiku kostnego lub tkana kość.

Histologia kości w 84. miesiącu

Próbki biopsji kości przygotowano zgodnie ze standardowymi procedurami histologii kości w celu określenia, czy w kości wystąpiły jakiekolwiek nieprawidłowości histologiczne. Wyniki podano dla liczby biopsji z prawidłową mikroarchitekturą kości: prawidłowa kość blaszkowata, prawidłowa mineralizacja i osteoid oraz biopsji z nieprawidłową histologią kości: osteomalacja, zwłóknienie szpiku kostnego lub tkana kość.