転移性または手術で切除できないがん患者の治療におけるベリパリブおよび塩酸イリノテカン

主な目的:

I. ABT-888 と組み合わせて、イリノテカン (イリノテカン塩酸塩) を使用したポリ (アデノシン二リン酸 [ADP]-リボース) ポリメラーゼ (PARP) 阻害の最適な生物学的用量 (OBD) を決定する (3 週間のうち 2 週間で週 1 回静脈内投与) (veliparib) (3 週間のうち 2 週間、経口で 1 日 2 回)。 （元の用量漸増部分） ＩＩ． 実現可能性、安全性、用量制限を評価することによって決定された、ABT-888（3週間のうち2週間、1日2回経口投与）と組み合わせたイリノテカンの第II相推奨用量（RP2D）（3週間のうち2週間、週1回静脈内投与）を決定する毒性と最大許容用量。 （元の用量漸増部分） ＩＩＩ． ABT-888 と組み合わせたイリノテカンの安全性プロファイルを決定する: 有害事象 (AE) の発生率と臨床検査、心電図 (ECG)、およびバイタル サインの臨床的に重要な変化。 （元の用量漸増部分） ＩＶ． 推奨される第 II 相用量での ABT-888 と組み合わせたイリノテカンの安全性プロファイルを決定すること: 有害事象 (AE) の発生率と臨床検査、ECG、およびバイタルサインにおける臨床的に重要な変化。 (元の用量漸増部分) V. ABT-888 (1 日目からこれは、実現可能性、安全性、用量制限毒性、および最大耐量 (MTD) を評価することによって決定されます。 （断続的なＡＢＴ－８８８部分の用量漸増） ＶＩ． ABT-888 と組み合わせたイリノテカンの安全性プロファイルを決定すること: 有害事象 (AE) の発生率、臨床検査における臨床的に重要な変化、およびバイタル サイン。 （断続的なＡＢＴ－８８８部分の用量漸増） ＶＩＩ． 推奨される第 II 相用量での ABT-888 と組み合わせたイリノテカンの安全性プロファイルを決定すること: 有害事象 (AE) の発生率、臨床検査における臨床的に重要な変化、およびバイタル サイン。 (断続的なABT-888部分の用量漸増)

副次的な目的:

I. ABT-888 の薬物動態 (PK) プロファイルを決定する。 Ⅱ． イリノテカン (CPT-11) の PK プロファイルを単剤として、および ABT-888 と組み合わせて決定すること。

III. 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）によって評価される腫瘍反応を決定すること。

IV. 固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）によって評価される腫瘍反応を決定すること。 (断続的な ABT-888 部分の用量漸増) V. 患者の応答率 (RR) を説明する。 (断続的なABT-888部分の用量漸増)

三次目標:

Ｉ．薬力学的（ＰＤ）バイオマーカー応答：ＰＡＲレベルの測定による末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＰＡＲＰ阻害。 （元の用量漸増部分） ＩＩ． イリノテカンおよびイリノテカンと ABT-888 の組み合わせによる DNA 損傷効果: 腫瘍組織におけるガンマ H2A ヒストン ファミリー、メンバー X (ガンマ-H2AX) および RAD51 リコンビナーゼ (Rad51) 形成のレベル。 （元の用量漸増部分） ＩＩＩ． シトクロム P450 ファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 9 (CYP2C9) および 2C19 多型、ウリジン 5'-二リン酸 (UDP) グルクロノシルトランスフェラーゼ 1 ファミリー、ポリペプチド A1 (UGT1A1) 多型、および ATP 結合カセット、サブファミリー G (WHITE )、イリノテカンおよび/または ABT-888 の薬物動態に対するメンバー 2 (ABCG2) 多型。 （元の用量漸増部分） ＩＶ． 4-6 時間 (hrs) での腫瘍組織における正のガンマ-H2AX 応答が、8-24 時間の間に循環腫瘍細胞 (CTC) に反映されるが、4-6 時間では予測どおりに反映されないかどうかを調べること。 （拡張部分） Ｖ．ＰＡＲＰ阻害が、ＣＰＴ－１１投与後４～６時間までに血漿薬物に対するＣＴＣのγ－Ｈ２ＡＸ応答を増加させるかどうかを調査すること。 （拡張部分） ＶＩ． CPT-11 の 8 ～ 24 時間後の CTC によって示されるように、PARP 阻害が腫瘍細胞の組織薬物レベルに対するガンマ H2AX 応答を増加させるかどうかを調べること。 （拡張部分） VII． CTC でガンマ H2AX 応答のピークがいつ発生するかを調べ、腫瘍での応答を示します。 （拡張部分） ＶＩＩＩ． PARP阻害の存在下でガンマH2AXと切除修復交差補完グループ1（ERCC1）を介した修復の間に腫瘍スイッチがあるかどうかを調べる（すなわち、最初のPBMCと腫瘍所見を繰り返す）。 （拡張部分） Ⅸ． 15 日目に CTC の分析を行い、ABT-888 の薬物投与スケジュールの変更 (継続投与) をガイドするのに役立ちます。 (拡張部分) X. 点突然変異、構造変化、コピー数イベントを評価するために、拡大コホートの各研究患者の正常組織と腫瘍組織の両方からゲノムとトランスクリプトームを配列決定します。 （拡張部分） XI． 腫瘍におけるRad51形成のレベルを調べることにより、イリノテカンおよびイリノテカンとABT-888の併用の損傷効果を評価すること。 （拡張部分） ＸＩＩ． イリノテカン単独の前後、およびイリノテカンと ABT-888 の併用による 1 サイクルの治療後の連続乳房腫瘍生検における乳癌幹細胞 (BCSC) の割合を評価すること。 （拡張部分） ＸＩＩＩ． イリノテカン単独の前後、およびイリノテカンと ABT-888 の併用による 1 サイクルの治療後に、腫瘍細胞および BCSC 集団の分子プロファイリングを行う。 （拡張部分） ＸＩＶ． アルデヒド脱水素酵素陽性 (ALDH+) 幹細胞集団における Rad51 病巣をバルク腫瘍細胞と比較する。 （拡張部分） ＸＶ． イリノテカンとPARP阻害剤（この場合はABT-888）による治療に応答して、腫瘍生検組織中のPARP1および2のトラッピングを検出するアッセイを開発すること。 （断続的なＡＢＴ－８８８部分の用量漸増） ＸＶＩ． 後で名前が付けられる追加の探索的アッセイ。 (断続的なABT-888部分の用量漸増)

概要: これは、ベリパリブの用量漸増試験です。 患者は 3 つのコホートのうちの 1 つに割り当てられます。

用量漸増: 患者は、1 日目と 8 日目に塩酸イリノテカンを 90 分かけて静脈内投与 (IV) し、1 日目から 14 日目 (3 日目から 14 日目はコース 1 のみ) に 1 日 2 回 (BID) ベリパリブを経口 (PO) で投与します。 コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、21 日ごとに繰り返されます。

拡張部分: 患者は、1 日目と 8 日目に塩酸イリノテカン IV を 90 分以上受け取り、1 ～ 15 日目にベリパリブ PO BID を受け取ります (2 ～ 15 日目はコース 1 のみ)。 コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、21 日ごとに繰り返されます。

断続的な用量漸増: 患者は、3 日目と 10 日目に 90 分かけてイリノテカン塩酸塩 IV を受け取り、1 日目から 4 日目と 8 ～ 11 日目にベリパリブ PO BID を受け取ります。 コースは、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、21 日ごとに繰り返されます。

研究治療の完了後、患者は 30 日間追跡されます。