전이성 또는 수술로 제거할 수 없는 암 환자 치료에 벨리파립과 염산 이리노테칸

기본 목표:

I. ABT-888과 조합하여 이리노테칸(이리노테칸 하이드로클로라이드)(3주 중 2주에 매주 1회 정맥 주사)을 사용하여 폴리(아데노신 이인산[ADP]-리보스) 중합효소(PARP) 중합효소(PARP) 억제를 위한 최적의 생물학적 투여량(OBD)을 결정하기 위해 (veliparib) (3주 중 2주 동안 매일 2회 구두로). (원래 용량 증량 부분) II. 타당성, 안전성, 용량 제한을 평가하여 결정된 ABT-888(3주 중 2주 동안 매일 2회 경구 투여)과 함께 이리노테칸(3주 중 2주에 매주 1회 정맥 주사)에 대한 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해 독성 및 최대 허용 용량. (원래 용량 증량 부분) III. ABT-888과 조합된 이리노테칸의 안전성 프로파일을 결정하기 위해: 부작용(AE)의 발생률 및 실험실 테스트, 심전도(ECG) 및 바이탈 사인의 임상적으로 유의미한 변화. (원래 용량 증량 부분) IV. 권장된 2상 용량에서 ABT-888과 조합된 이리노테칸의 안전성 프로파일을 결정하기 위해: 유해 사례(AE)의 발생률 및 실험실 테스트, ECG 및 활력 징후의 임상적으로 유의미한 변화. (원래 용량 증량 부분) V. ABT-888과 병용하여 이리노테칸(3주 중 2주에 매주 1회 정맥 주사)에 대한 각 약물의 권장 2상 용량(RP2D) 결정 각 주기의 4일 및 8~11일), 타당성, 안전성, 용량 제한 독성 및 최대 허용 용량(MTD)을 평가하여 결정됩니다. (간헐적 ABT-888 부분에 대한 용량 증량) VI. ABT-888과 조합된 이리노테칸의 안전성 프로파일을 결정하기 위해: 부작용(AE)의 발생률 및 실험실 테스트에서의 임상적으로 유의미한 변화, 활력징후. (간헐적 ABT-888 부분에 대한 용량 증량) VII. 권장된 제2상 용량에서 ABT-888과 조합된 이리노테칸의 안전성 프로파일을 결정하기 위해: 유해 사례(AE)의 발생률 및 실험실 테스트에서의 임상적으로 유의미한 변화, 및 바이탈 사인. (간헐적 ABT-888 부분에 대한 용량 증량)

2차 목표:

I. ABT-888의 약동학(PK) 프로파일을 결정하기 위함. II. 단일 제제 및 ABT-888과 조합된 이리노테칸(CPT-11)의 PK 프로파일을 결정하기 위함.

III. 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 의해 평가된 종양 반응을 결정하기 위해.

IV. 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 의해 평가된 종양 반응을 결정하기 위해. (간헐적 ABT-888 부분에 대한 용량 증량) V. 환자의 반응률(RR)을 설명합니다. (간헐적 ABT-888 부분에 대한 용량 증량)

3차 목표:

I. 약력학적(PD) 바이오마커 반응: PAR 수준의 측정에 의한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서의 PARP 억제. (원래 용량 증량 부분) II. 이리노테칸의 DNA 손상 효과 및 이리노테칸과 ABT-888의 조합: 종양 조직에서 감마 H2A 히스톤 패밀리, 멤버 X(감마-H2AX) 및 RAD51 재조합효소(Rad51) 형성 수준. (원래 용량 증량 부분) III. 시토크롬 P450 계열 2, 하위 계열 C, 폴리펩티드 9(CYP2C9) 및 2C19 다형성, 우리딘 5'-디포스페이트(UDP) 글루쿠로노실트랜스퍼라제 1 계열, 폴리펩티드 A1(UGT1A1) 다형성 및 ATP 결합 카세트, 하위 계열 G(WHITE ), 이리노테칸 및/또는 ABT-888의 약동학에 대한 멤버 2(ABCG2) 다형성. (원래 용량 증량 부분) IV. 4-6시간(시간)에 종양 조직에서 양성 감마-H2AX 반응이 예상대로 4-6시간이 아니라 8-24시간 사이에 순환 종양 세포(CTC)에 반영되는지 여부를 탐색합니다. (확장 부분) V. PARP 억제가 CPT-11 투여 후 4-6시간까지 혈장 약물에 대한 CTC의 감마-H2AX 반응을 증가시키는지 여부를 탐구하기 위함. (확장부) VI. PARP 억제가 CPT-11 후 8-24시간에 CTC에 의해 지시된 바와 같이 조직 약물 수준에 대한 종양 세포의 감마-H2AX 반응을 증가시키는지 여부를 탐구하기 위함. (확장부) VII. 종양에서 반응을 나타내는 CTC에서 감마-H2AX 반응 피크가 언제 발생하는지 탐색합니다. (확장부) VIII. PARP 억제의 존재 하에서 감마-H2AX와 절제 복구 교차 보완 그룹 1(ERCC1)-매개 복구 사이에 종양 전환이 있는지 알아보기 위해(즉, 초기 PBMC 및 종양 소견 반복). (확장부) IX. ABT-888 약물 투여 일정(연속 투여)의 변경 안내를 돕기 위해 15일째에 CTC 분석을 수행합니다. (확장부) X. 확장 코호트에서 각 연구 환자의 정상 및 종양 조직 모두에서 게놈 및 전사체를 시퀀싱하여 점 돌연변이, 구조적 변화 및 복제 수 이벤트를 평가합니다. (확장부) ⅩI. 종양에서 Rad51 형성 수준을 조사하여 이리노테칸 및 이리노테칸과 ABT-888의 조합의 손상 효과를 평가합니다. (확장부) XII. 이리노테칸 단독 투여 전과 후 및 이리노테칸과 ABT-888의 병용 치료 1주기 후 연속 유방 종양 생검에서 유방암 줄기 세포(BCSC)의 백분율을 평가합니다. (확장부) XIII. 이리노테칸 단독 투여 전후 및 이리노테칸과 ABT-888의 조합으로 1주기의 치료 후 종양 세포 및 BCSC 집단의 분자 프로파일링을 수행하기 위해. (확장부) XIV. 알데하이드 탈수소효소 양성(ALDH+) 줄기 세포 집단의 Rad51 병소를 벌크 종양 세포와 비교합니다. (팽창부) XV. PARP 억제제(이 경우 ABT-888)와 함께 이리노테칸을 사용한 치료에 대한 반응으로 종양 생검 조직에서 PARP1 및 2의 포획을 검출하기 위한 분석법을 개발합니다. (간헐적 ABT-888 부분에 대한 용량 증량) XVI. 나중에 명명할 추가 탐색 분석입니다. (간헐적 ABT-888 부분에 대한 용량 증량)

개요: 이것은 벨리파립의 용량 증량 연구입니다. 환자는 3개의 코호트 중 1개에 할당됩니다.

용량 증량: 환자는 1일과 8일에 90분에 걸쳐 이리노테칸 염산염을 정맥 주사(IV)하고 -1일에서 14일(코스 1의 3-14일에만)에 매일 2회(BID) 벨리파립을 경구(PO) 투여받습니다. 과정은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 21일마다 반복됩니다.

확장 부분: 환자는 1일 및 8일에 90분에 걸쳐 이리노테칸 염산염 IV를 받고 1-15일(코스 1의 2-15일에만 해당)에 벨리파립 PO BID를 받습니다. 과정은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 21일마다 반복됩니다.

간헐적 용량 증량: 환자는 3일과 10일에 90분에 걸쳐 이리노테칸 염산염 IV를 받고 1~4일과 8~11일에 벨리파립 PO BID를 받습니다. 과정은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 21일마다 반복됩니다.

연구 치료 완료 후 환자는 30일 동안 추적 관찰됩니다.