Veliparib og Irinotecan Hydrochloride ved behandling av pasienter med kreft som er metastatisk eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

PRIMÆRE MÅL:

I. For å bestemme den optimale biologiske dosen (OBD) for poly (adenosin difosfat [ADP]-ribose) polymerase (PARP) hemming ved bruk av irinotekan (irinotekan hydroklorid) (en gang ukentlig intravenøst ​​i 2 av 3 uker), i kombinasjon med ABT-888 (veliparib) (to ganger daglig oralt i 2 av 3 uker). (ORIGINAL DOSESEKALERINGSPORTSJON) II. For å bestemme den anbefalte fase II-dosen (RP2D) for irinotekan (en gang ukentlig intravenøst ​​i 2 av 3 uker), i kombinasjon med ABT-888 (to ganger daglig oralt i 2 av 3 uker), bestemt ved å evaluere gjennomførbarhet, sikkerhet, dosebegrensning toksisiteter og den maksimalt tolererte dosen. (ORIGINAL DOSESEKALERINGSPORTSJON) III. For å bestemme sikkerhetsprofilen til irinotekan i kombinasjon med ABT-888: forekomsten av uønskede hendelser (AE) og klinisk signifikante endringer i laboratorietester, elektrokardiogrammer (EKG) og vitale tegn. (ORIGINAL DOSESEKALERINGSPORTSJON) IV. For å bestemme sikkerhetsprofilen til irinotekan i kombinasjon med ABT-888 ved anbefalt fase II-dose: forekomsten av uønskede hendelser (AE) og klinisk signifikante endringer i laboratorietester, EKG og vitale tegn. (ORIGINAL DOSESEKALERINGSPORTSJON) V. For å bestemme anbefalt fase II-dose (RP2D) av hvert legemiddel for irinotekan (en gang ukentlig intravenøst ​​i 2 av 3 uker), i kombinasjon med ABT-888 (to ganger daglig oralt for intermitterende dosering dag 1 til 4 og dag 8 til 11 i hver syklus), bestemt ved å evaluere gjennomførbarheten, sikkerheten, dosebegrensende toksisiteter og den maksimalt tolererte dosen (MTD). (DOSEEKALERING FOR INTERMITTENDE ABT-888 PORTSJON) VI. For å bestemme sikkerhetsprofilen til irinotekan i kombinasjon med ABT-888: forekomsten av uønskede hendelser (AE) og klinisk signifikante endringer i laboratorietester, og vitale tegn. (DOSEEKALERING FOR INTERMITTENDE ABT-888 PORTSJON) VII. For å bestemme sikkerhetsprofilen til irinotekan i kombinasjon med ABT-888 ved anbefalt fase II-dose: forekomsten av uønskede hendelser (AE) og klinisk signifikante endringer i laboratorietester, og vitale tegn. (DOSEEKALERING FOR INTERMITTERENDE ABT-888 PORTSJON)

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For å bestemme den farmakokinetiske (PK) profilen til ABT-888. II. For å bestemme PK-profilen til irinotecan (CPT-11) både som enkeltmiddel og i kombinasjon med ABT-888.

III. For å bestemme tumorresponsen som vurdert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST).

IV. For å bestemme tumorresponsen som vurdert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST). (DOSEEKALERING FOR INTERMITTENDE ABT-888 PORTION) V. For å beskrive responsrate (RR) hos pasienter. (DOSEEKALERING FOR INTERMITTERENDE ABT-888 PORTSJON)

TERTIÆRE MÅL:

I. Farmakodynamisk (PD) biomarkørrespons: PARP-hemming i perifere mononukleære blodceller (PBMC) ved måling av PAR-nivåer. (ORIGINAL DOSESEKALERINGSPORTSJON) II. DNA-skadelige effekter av irinotekan og kombinasjonen av irinotekan med ABT-888: nivåer av gamma H2A histonfamilie, medlem X (gamma-H2AX) og RAD51 rekombinase (Rad51) dannelse i tumorvev. (ORIGINAL DOSESEKALERINGSPORTSJON) III. Relevans av cytokrom P450 familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9) og 2C19 polymorfismer, uridin 5'-difosfosfat (UDP) glukuronosyltransferase 1 familie, polypeptid A1 (UGT1A1) polymorfisme, og ATP-WITE-bindende kaliber. ), medlem 2 (ABCG2) polymorfisme til farmakokinetikken til irinotekan og/eller ABT-888. (ORIGINAL DOSESEKALERINGSPORTSJON) IV. For å utforske om en positiv gamma-H2AX-respons i tumorvev etter 4-6 timer (timer) reflekteres i sirkulerende tumorceller (CTCs) mellom 8-24 timer, men ikke etter 4-6 timer, som forutsagt. (EKPANSJONSPORTSJON) V. Å undersøke om PARP-hemming øker gamma-H2AX-responsen til CTC-er på plasmamedikamenter med 4-6 timer etter administrering av CPT-11. (EKSPANSJONSPORTSJON) VI. For å undersøke om PARP-hemming øker gamma-H2AX-responsen til tumorceller til vevsmedisinnivå, som indikert av CTCs 8-24 timer etter CPT-11. (EKSPANSJONSPORTSJON) VII. For å utforske når gamma-H2AX-responstoppen i CTC-er oppstår, noe som indikerer en respons i svulsten. (EKSPANSJONSPORTSJON) VIII. For å undersøke om det er en tumorbytte mellom gamma-H2AX og eksisjonsreparasjon krysskomplementeringsgruppe 1 (ERCC1)-mediert reparasjon i nærvær av PARP-hemming, (dvs. gjenta innledende PBMC og tumorfunn). (EKSPANSJONSPORTSJON) IX. For å utføre analyse av CTC-er på dag 15 for å hjelpe med å veilede endring i ABT-888 medikamentadministrasjonsplan (kontinuerlig administrering). (EKSPANSJONSPORTSJON) X. Å sekvensere genomet og transkriptomet fra både normalt vev og tumorvev fra hver studiepasient i ekspansjonskohorten for å evaluere punktmutasjoner, strukturelle endringer og kopiantallhendelser. (EKSPANSJONSPORTSJON) XI. For å evaluere de skadelige effektene av irinotekan og kombinasjonen av irinotekan med ABT-888 ved å undersøke nivåer av Rad51-dannelse i svulster. (EKSPANSJONSPORTSJON) XII. For å evaluere prosentandelen av brystkreftstamceller (BCSC) i serielle brysttumorbiopsier før og etter irinotekan alene og etter 1 behandlingssyklus med kombinasjonen av irinotekan og ABT-888. (EKSPANSJONSPORTSJON) XIII. For å utføre molekylær profilering av tumorcelle- og BCSC-populasjonene før og etter irinotekan alene og etter 1 behandlingssyklus med kombinasjonen av irinotekan og ABT-888. (EKSPANSJONSPORTSJON) XIV. For å sammenligne Rad51 foci i aldehyddehydrogenase-positive (ALDH+) stamcellepopulasjoner med bulk tumorceller. (EKSPANSJONSPORTSJON) XV. Å utvikle analyser for å oppdage oppfanging av PARP1 og 2 i tumorbiopsivev som respons på behandling med irinotekan pluss en PARP-hemmer, i dette tilfellet ABT-888. (DOSEEKALERING FOR INTERMITTERENDE ABT-888 PORTSJON) XVI. Ytterligere utforskende analyse vil bli navngitt senere. (DOSEEKALERING FOR INTERMITTERENDE ABT-888 PORTSJON)

OVERSIKT: Dette er en dose-eskaleringsstudie av veliparib. Pasientene tildeles 1 av 3 kohorter.

DOSESEKALERING: Pasienter får irinotekanhydroklorid intravenøst ​​(IV) over 90 minutter på dag 1 og 8 og veliparib oralt (PO) to ganger daglig (BID) på dag -1 til 14 (kun dag 3-14 selvfølgelig 1). Kurs gjentas hver 21. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

EKSPANSJONSPORTSJON: Pasienter får irinotekanhydroklorid IV over 90 minutter på dag 1 og 8 og veliparib PO BID på dag 1-15 (kun dag 2-15 selvfølgelig 1). Kurs gjentas hver 21. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

INTERMITTERENDE DOSESEKALERING: Pasienter får irinotekanhydroklorid IV over 90 minutter på dag 3 og 10 og veliparib PO BID på dag 1 til 4 og 8-11. Kurs gjentas hver 21. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp i 30 dager.