安定同位体[13C]パントプラゾールを使用したCYP 2C19酵素活性を評価する迅速スクリーニング表現型検査

この研究の目標は、肝臓の CYP2C19 機能を診断し、臨床現場で日常的に使用できる迅速かつ信頼性の高い方法を開発することです。 具体的には、CYP2C19表現型を決定するためのプローブとしてパントプラゾール-13Cをテストすることを提案します。 パントプラゾール、5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ-2-ピリジル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールは、置換ベンズイミダゾールスルホキシドであり、選択的かつ長時間作用型のプロトンポンプ阻害剤です。 この薬剤は、重度の胃食道逆流症の治療、十二指腸潰瘍および胃潰瘍の治療に臨床的に広く使用されています。 パントプラゾールは肝臓で広範囲に代謝され、経口または静脈内投与量のほぼ 80% が代謝産物として尿中に排泄されます。 主な代謝産物は、CYP2C19 によるピリジン環の 4 位の O-脱メチル化とそれに続く硫酸塩 (M2) の結合によって形成されますが、CYP3A によって形成されるパントプラゾール スルホンはマイナーな代謝経路です (20)。 薬物の in vivo クリアランスにおける CYP2C19 の重要な役割は、この酵素の PM である健康なボランティアは、CYP2C19 を大量に代謝する人よりも約 6 倍高いパントプラゾール曝露を達成するという事実によってさらに実証されています(20)。 この概念提案は、パントプラゾールの O-メチル部位に組み込まれた 13C 標識の使用を活用しています。これは、CYP2C19 媒介 O-脱メチル化のために特別に設計されています (図 1)。 次に、触媒作用中に肝臓での CYP2C19-パントプラゾール反応により 13CO2 が放出され、肺の呼気を介して体外に排出されます。 その後の 13CO2 の定量により、肝臓の CYP2C19 酵素、したがってその基質の薬物動態の間接的な測定が可能になります。 13C 呼気検査の顕著な特徴は、この検査が非侵襲性、非放射性、安全かつ簡単であることを意味します。 一般に、このプロトコールは迅速に実行でき（パントプラゾール投与後 1 時間以内）、比較的安価な機器（UBiT-IR300IR 分光計、Meretek）を使用してケアの現場（病院や診療所など）で直接測定できます。患者は診断結果が出るまで何時間も何日も待つ必要がありません。 この検査は、乳児、子供、妊娠中および授乳中の女性、針の使用を嫌がる高齢者、健康状態の悪い人、採血を怖がる被験者にとって、CYP2C19の活性を調べるために特に重要と考えられます。