Test de phénotype de dépistage rapide pour évaluer l'activité enzymatique CYP 2C19 à l'aide de l'isotope stable [13C]Pantoprazole

Le but de cette étude est de développer une méthode rapide et fiable permettant de diagnostiquer la fonction hépatique du CYP2C19 et pouvant être utilisée en routine dans la pratique clinique. Plus précisément, nous proposons de tester le pantoprazole - 13C comme sonde pour déterminer le phénotype CYP2C19. Le pantoprazole, 5-(difluorométhoxy)-2-[[(3,4-diméthoxy-2-pyridyl)-méthyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole, est un sulfoxyde de benzimidazole substitué et un inhibiteur sélectif et à action prolongée de la pompe à protons. Ce médicament est largement utilisé cliniquement dans le traitement du reflux gastro-oesophagien sévère et pour le traitement des ulcères duodénaux et gastriques. Le pantoprazole est largement métabolisé dans le foie, près de 80 % d'une dose orale ou intraveineuse étant excrétée sous forme de métabolites dans l'urine. Le principal métabolite est formé par O-déméthylation en position 4 du cycle pyridine par le CYP2C19, suivie d'une conjugaison avec le sulfate (M2), tandis que le pantoprazole sulfone formé par le CYP3A représente une voie métabolique mineure(20). Le rôle critique du CYP2C19 dans la clairance in vivo des médicaments est en outre démontré par le fait que les volontaires sains qui sont des PM de cette enzyme obtiennent une exposition au pantoprazole environ 6 fois plus élevée que ceux qui sont des métaboliseurs importants du CYP2C19(20). Cette proposition de concept exploite l'utilisation du marqueur 13C incorporé au site O-méthyle du pantoprazole, spécifiquement conçu pour la O-déméthylation médiée par le CYP2C19 (Figure 1). Puis, lors de la catalyse, la réaction CYP2C19-pantoprazole dans le foie entraîne la libération de 13CO2 qui est ensuite éliminé de l'organisme via l'expiration pulmonaire. La quantification ultérieure du 13CO2 permet une détermination indirecte de l'enzyme hépatique CYP2C19 et donc de la pharmacocinétique de ses substrats. Les principales caractéristiques du test respiratoire au 13C signifient que ce test serait non invasif, non radioactif, sûr et simple. Le protocole en général peut être effectué rapidement (une heure ou moins après l'administration de pantoprazole) et peut être déterminé directement au point de service (par exemple, les hôpitaux et les cabinets de médecins) à l'aide d'instruments relativement peu coûteux (spectromètre UBiT-IR300IR ; Meretek), et les patients n'ont pas besoin d'attendre des heures ou des jours pour obtenir des résultats de diagnostic. Ce test peut être particulièrement important pour sonder l'activité du CYP2C19 chez les nourrissons, les enfants, les femmes enceintes et allaitantes, les seniors réfractaires à l'usage des aiguilles ou en mauvaise santé et les sujets effrayés par les prises de sang.