Prueba de fenotipo de detección rápida para evaluar la actividad de la enzima CYP 2C19 usando el isótopo estable [13C]pantoprazol

El objetivo de este estudio es desarrollar un método rápido y confiable que diagnostique la función hepática CYP2C19 y que pueda usarse de forma rutinaria en la práctica clínica. Específicamente, proponemos probar pantoprazol - 13C como sonda para determinar el fenotipo CYP2C19. Pantoprazol, 5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, es un sulfóxido de bencimidazol sustituido y un inhibidor de la bomba de protones selectivo y de acción prolongada. Este fármaco se usa ampliamente clínicamente en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico grave y para el tratamiento de la úlcera duodenal y gástrica. Pantoprazol se metaboliza extensamente en el hígado, casi el 80% de una dosis oral o intravenosa se excreta como metabolitos en la orina. El metabolito principal está formado por O-desmetilación en la posición 4 del anillo de piridina por CYP2C19, seguido de conjugación con sulfato (M2), mientras que la pantoprazol sulfona formada por CYP3A representa una ruta metabólica menor(20). El papel fundamental de CYP2C19 en la eliminación in vivo de los fármacos se demuestra aún más por el hecho de que los voluntarios sanos que son PM de esta enzima logran una exposición a pantoprazol aproximadamente 6 veces mayor que aquellos que son metabolizadores rápidos de CYP2C19(20). Esta propuesta de concepto explota el uso de la etiqueta 13C que se incorpora en el sitio O-metilo de pantoprazol, que se diseñó específicamente para la O-desmetilación mediada por CYP2C19 (Figura 1). Luego, durante la catálisis, la reacción de CYP2C19-pantoprazol en el hígado da como resultado la liberación de 13CO2 que luego se elimina del cuerpo a través del aliento exhalado por los pulmones. La posterior cuantificación de 13CO2 permite la determinación indirecta de la enzima hepática CYP2C19 y por tanto la farmacocinética de sus sustratos. Las características sobresalientes de la prueba de aliento con 13C significan que esta prueba sería no invasiva, no radiactiva, segura y simple. El protocolo en general se puede realizar rápidamente (una hora o menos después de la administración de pantoprazol) y se puede determinar directamente en el punto de atención (p. ej., hospitales y consultorios médicos) utilizando instrumentos relativamente económicos (espectrómetro UBiT-IR300IR; Meretek), y los pacientes no requieren esperar horas o días para obtener los resultados del diagnóstico. Esta prueba puede ser particularmente importante para sondear la actividad de CYP2C19 para bebés, niños, mujeres embarazadas y lactantes, personas mayores reacias al uso de agujas o con problemas de salud y sujetos que temen las extracciones de sangre.