Snabb screening fenotyptest för att utvärdera CYP 2C19 enzymaktivitet med hjälp av stabil isotop [13C]Pantoprazol

Målet med denna studie är att utveckla en snabb och pålitlig metod som kommer att diagnostisera leverfunktionen CYP2C19 och som kan användas rutinmässigt i klinisk praxis. Specifikt föreslår vi att testa pantoprazol - 13C som en sond för att bestämma CYP2C19-fenotyp. Pantoprazol, 5-(difluormetoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-1H-bensimidazol, är en substituerad bensimidazolsulfoxid och en selektiv och långverkande protonpumpshämmare. Detta läkemedel används i stor utsträckning kliniskt vid behandling av svår gastroesofageal refluxsjukdom och för behandling av duodenal- och magsår. Pantoprazol metaboliseras i stor utsträckning i levern, med nästan 80 % av en oral eller intravenös dos utsöndras som metaboliter i urinen. Huvudmetaboliten bildas genom O-demetylering i 4-positionen av pyridinringen av CYP2C19, följt av konjugering med sulfat (M2), medan pantoprazolsulfon bildad av CYP3A representerar en mindre metabolisk väg(20). Den kritiska rollen för CYP2C19 i in vivo-clearancen av läkemedlen demonstreras ytterligare av det faktum att friska frivilliga som är PM av detta enzym uppnår ungefär 6 gånger högre pantoprazolexponering än de som är omfattande metaboliserare av CYP2C19(20). Detta konceptförslag utnyttjar användningen av 13C-märkningen som är införlivad vid O-metylstället av pantoprazol, som är specifikt designat för CYP2C19-medierad O-demetylering (Figur 1). Sedan, under katalys, resulterar CYP2C19-pantoprazolreaktion i levern i frisättning av 13CO2 som sedan elimineras från kroppen via andedräkten från lungorna. Den efterföljande kvantifieringen av 13CO2 möjliggör indirekt bestämning av det hepatiska CYP2C19-enzymet och därmed farmakokinetiken för dess substrat. De framträdande egenskaperna hos 13C-andningstestet innebär att detta test skulle vara icke-invasivt, icke-radioaktivt, säkert och enkelt. Protokollet i allmänhet kan utföras snabbt (en timme eller mindre efter administrering av pantoprazol) och kan bestämmas direkt vid vårdpunkten (t.ex. sjukhus och läkarmottagningar) med hjälp av relativt billig instrumentering (UBiT-IR300IR spektrometer; Meretek), och patienter behöver inte vänta i timmar eller dagar för diagnostiska resultat. Detta test kan vara särskilt viktigt för att undersöka aktiviteten av CYP2C19 för spädbarn, barn, gravida och ammande kvinnor, seniorer som inte använder nålar eller har dålig hälsa och patienter som är rädda för att ta blod.