Schneller Screening-Phänotyptest zur Bewertung der CYP 2C19-Enzymaktivität unter Verwendung des stabilen Isotops [13C]Pantoprazol

Ziel dieser Studie ist die Entwicklung einer schnellen und zuverlässigen Methode zur Diagnose der CYP2C19-Funktion in der Leber, die routinemäßig in der klinischen Praxis eingesetzt werden könnte. Konkret schlagen wir vor, Pantoprazol-13C als Sonde zur Bestimmung des CYP2C19-Phänotyps zu testen. Pantoprazol, 5-(Difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, ist ein substituiertes Benzimidazolsulfoxid und ein selektiver und langwirksamer Protonenpumpenhemmer. Dieses Medikament wird klinisch häufig zur Behandlung schwerer gastroösophagealer Refluxkrankheit sowie zur Behandlung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren eingesetzt. Pantoprazol wird weitgehend in der Leber metabolisiert, wobei fast 80 % einer oralen oder intravenösen Dosis als Metaboliten im Urin ausgeschieden werden. Der Hauptmetabolit wird durch O-Demethylierung an der 4-Position des Pyridinrings durch CYP2C19 und anschließende Konjugation mit Sulfat (M2) gebildet, während Pantoprazolsulfon, das durch CYP3A gebildet wird, einen untergeordneten Stoffwechselweg darstellt(20). Die entscheidende Rolle von CYP2C19 bei der In-vivo-Clearance der Arzneimittel wird außerdem durch die Tatsache verdeutlicht, dass gesunde Freiwillige, die PM dieses Enzyms sind, eine etwa sechsmal höhere Pantoprazol-Exposition erreichen als diejenigen, die CYP2C19 extensiv metabolisieren(20). Dieser Konzeptvorschlag nutzt die Verwendung der 13C-Markierung, die an der O-Methylstelle von Pantoprazol eingebaut ist und speziell für die CYP2C19-vermittelte O-Demethylierung entwickelt wurde (Abbildung 1). Während der Katalyse führt die CYP2C19-Pantoprazol-Reaktion in der Leber zur Freisetzung von 13CO2, das dann über die ausgeatmete Lunge aus dem Körper ausgeschieden wird. Die anschließende Quantifizierung von 13CO2 ermöglicht eine indirekte Bestimmung des hepatischen CYP2C19-Enzyms und damit der Pharmakokinetik seiner Substrate. Die herausragenden Merkmale des 13C-Atemtests bedeuten, dass dieser Test nicht invasiv, nicht radioaktiv, sicher und einfach ist. Das Protokoll kann im Allgemeinen schnell durchgeführt werden (eine Stunde oder weniger nach der Verabreichung von Pantoprazol) und direkt am Behandlungsort (z. B. Krankenhäuser und Arztpraxen) mithilfe relativ kostengünstiger Instrumente (UBiT-IR300IR-Spektrometer; Meretek) bestimmt werden Patienten müssen nicht stunden- oder tagelang auf Diagnoseergebnisse warten. Dieser Test kann besonders wichtig sein, um die Aktivität von CYP2C19 bei Säuglingen, Kindern, schwangeren und stillenden Frauen, Senioren, die die Verwendung von Nadeln ablehnen oder sich in einem schlechten Gesundheitszustand befinden, und Personen, die Angst vor Blutabnahmen haben, zu testen.