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健康なボランティアにおける、スフィンゴシン-1-リン酸受容体サブタイプ 1 アゴニストである GSK2018682 のさまざまな製剤の相対的バイオアベイラビリティを評価するための研究。 (P1A114919)

2017年7月5日 更新者：GlaxoSmithKline

健康なボランティアにおけるGSK2018682（S1P1アゴニスト）の異なる2mg製剤の相対的バイオアベイラビリティを評価するための非盲検、無作為化、クロスオーバー研究

GSK2018682 は、スフィンゴシン-1-リン酸受容体サブタイプ 1 (S1P1) に対する強力かつ選択的なアゴニストであり、多発性硬化症 (MS) の効果的な治療法となる可能性があります。 GSK2018682 の免疫調節特性は、リンパ球上の S1P1 の機能的拮抗作用に関連しており、その結果、リンパ器官内にリンパ球が隔離され、炎症部位に移動できなくなり、リンパ球減少症につながります。 経口投与された GSK2018682 は、ヒト MS の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) に非常に効果的です。 この研究では、健康なボランティアにおける GSK2018682 のさまざまな経口製剤の相対的なバイオアベイラビリティを評価します。 現在のカプセル製剤は大規模製造に適していないため、将来の臨床安全性および有効性研究への進展には錠剤製剤が望まれます。 この研究で得られた情報は、将来の研究のための最適な投薬形態を確立するのに役立ち、またGSK2018682の薬物動態に対する食物の影響を決定するのに役立ちます.

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

バックグラウンド：

多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系 (CNS) の炎症を特徴とする衰弱性の進行性神経疾患であり、脱髄と軸索損傷をもたらします (概説については [Compston, 2008] を参照)。 診断時の MS 患者の約 85% の臨床経過は、再発性寛解 (RRMS) 型であり、神経学的機能障害 (再発) の再発エピソードと、より長い期間の漸進的改善 (寛解) が散在することを特徴としています。 RRMS 中の典型的な症状には、四肢の衰弱、感覚障害、視覚障害などがあります。 時間の経過とともに障害が蓄積し、10 年後には RRMS 患者の約半数がそれ以上再発することはなく、二次進行性 (SP) MS と呼ばれる障害が徐々に進行する [Confavreuax, 2000]。 MS による過剰死亡率と生活の質は、より迅速で正確な診断と、より良い合併症管理および疾患修飾療法の投与とを組み合わせることで改善されています [Bronnum, 2006]。 しかし、多発性硬化症に関連するかなりの社会的および経済的負担を軽減するには、より効果的で忍容性の高い医薬品が必要です。

スフィンゴシン 1 リン酸 (S1P) は、5 つの G タンパク質共役受容体 (S1P 受容体サブタイプ 1 ～ 5) の保存されたファミリーに対する内因性リガンドであり、有効濃度 (EC50) はサブマイクロモルからナノモルレベルまでの範囲です [Chun, 2002]。 自己免疫疾患における S1P 受容体を標的とする治療アプローチの検証は、MS における FTY720 (fingolimod; Novartis) の臨床開発によって提供されています。 GSK2018682 は、組換えヒト S1P1 に対するアゴニストであり、S1P5 受容体に対していくらかの活性がありますが、10 μM の濃度まで、ヒト S1P2、S1P3、または S1P4 に対してアゴニスト活性を示しません。 この選択性は、S1P2/3 サブタイプによって媒介される既知の心血管への影響を最小限に抑えると予想されます。 経口投与された GSK2018682 は、ヒト MS の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎 (EAE) に非常に効果的です。 GSK2018682 は、健康なボランティアを対象とした進行中の研究 (P1A114070) で、0.6mg から 24mg の単回経口投与後、適度に許容されています。

研究の根拠:

2 つの第 I 相試験 (P1A114070 および P1A114347) が、カプセル製剤で GSK2018682 を使用して健康なボランティアで実施されました。 これらのカプセルは、粒子サイズが 15 µm (D90) の単一バッチの化合物 (CD2 と呼ばれる 2 番目の原薬キャンペーン) から製造されました。 GSK2018682 のさらなる臨床開発をサポートするために、わずかに大きな粒子サイズ (29 µm、D90) を持つ化合物の新しいバッチ (CD3) が合成されました。 さらに、長期試験（概念実証以降）は、錠剤の形で実施される予定です。 また、CD3 バッチの微粉化 (直径約 3.8 μm、D90 の粒子を生成するため) によってより小さな粒子サイズを取得すると、バイオアベイラビリティが向上する可能性があります。そのため、微粉化された CD3 GSK2018682 から作られたタブレットも開発されています。 今後の研究で適切な用量を選択できるようにするために、GSK2018682 (CD3 キャンペーンから製造) の両方の新しい錠剤の薬物動態プロファイルを調査し、これらを元の (CD2) カプセル製剤と比較する必要があります。 したがって、この研究では、GSK2018682 の 3 つの異なる製剤 (CD2 カプセル、CD3 錠剤、および CD3 微粉化錠剤) のそれぞれの単回投与の相対的バイオアベイラビリティを、クロスオーバー、無作為化、4 期間、非盲検デザインで評価します。 4 番目の治療群が追加され、CD3 錠剤製剤の相対的バイオアベイラビリティに対する食物の影響が調べられます。 この研究では、総リンパ球数に対するGSK2018682の各剤形の効果も測定します。

用量の根拠:

この研究では、2 mg の用量が次のように使用されます。

  • PK は、この用量で十分に定量化できます。
  • PK パラメータの大幅な (100% を超える) 変化が検出可能になります。
  • PK は、投与後 7 日までに定量化のレベルを下回ります。
  • リンパ球および心拍数に対する S1P1 を介した PD 効果は検出されていません。
  • リンパ球と心拍数に PD の影響を与える曝露には、少なくとも 2 倍のカバーがあります。
  • これは、将来の第 II 相試験で使用される用量である可能性が非常に高いです (予測される蓄積率と定常状態での曝露を考えると)。

研究デザイン:

この研究では、ランダム化された非盲検の4ウェイクロスオーバーデザインに従って、16人の健康な男性と女性（出産の可能性がない）被験者のコホートでGSK2018682の単回投与を調査します。 CD3錠剤製剤の薬物動態に対する食物の影響は、将来の第II相試験で使用される可能性が最も高いため、調査されます。

治療レジメンには以下が含まれます：

  • CD2カプセル
  • CD3 非微粉化タブレット
  • CD3微粉化タブレット
  • 摂食条件下の CD3 非微粉化錠剤

研究の種類

介入

入学 (実際)

16

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • オーストラリア
    • Queensland
      • Herston、Queensland、オーストラリア、4006
        • GSK Investigational Site

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

16年～53年 (大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -AST、ALT、アルカリホスファターゼ、およびビリルビンが1.5xULN以下（ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが35％未満の場合、分離ビリルビン> 1.5xULNが許容されます）。
  • 病歴、身体検査、臨床検査、心臓モニタリングなどの医学的評価に基づいて、責任ある経験豊富な医師によって健康と判断されます。 研究対象集団の参照範囲から大幅に外れた臨床的異常または検査パラメーターを有する被験者は、研究者と GSK メディカルモニターが、その結果が追加の危険因子を導入する可能性が低く、研究手順を妨げないことに同意した場合にのみ、含めることができます。 . リンパ球数が正常範囲外の被験者は、常に登録から除外する必要があります。
  • -インフォームドコンセントに署名した時点で、18〜55歳の男性または女性。
  • 女性の被験者は、次の場合に参加する資格があります。
  • -卵管結紮または子宮摘出術が記録されている閉経前の女性として定義される非出産の可能性;または閉経後 12 か月の自発的な無月経 [疑わしいケースでは、同時に卵胞刺激ホルモン (FSH) > 40 MIU/ml およびエストラジオール < 40 pg/ml (<140 pmol/L) を含む血液サンプルが確認されます]。 ホルモン補充療法（HRT）を受けており、閉経状態が疑わしい女性は、試験登録前に閉経後の状態を確認できるように、HRT を中止する必要があります。 ほとんどの形態の HRT では、治療の中止と採血の間に少なくとも 2 ～ 4 週間が経過します。この間隔は、HRT の種類と投与量によって異なります。 閉経後の状態が確認された後、研究中に避妊法を使用せずに HRT の使用を再開できます。
  • 男性被験者は、プロトコルで承認された避妊方法のいずれかを使用することに同意する必要があります。 この基準は、治験薬の最初の投与時から治験のフォローアップ訪問まで守らなければなりません。
  • BMI が 19 ～ 29 kg/m2 の範囲内 (包括的)。
  • -同意書に記載されている要件と制限の遵守を含む、書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
  • QTcB または QTcF < 450 ミリ秒。

除外基準:

  • -研究前の陽性のB型肝炎表面抗原または陽性のC型肝炎抗体は、スクリーニングの3か月以内に結果を出します
  • -肝疾患の現在または慢性の病歴、または既知の肝または胆道の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）。
  • 陽性の事前研究薬物/アルコールスクリーニング。
  • HIV抗体の陽性検査。
  • -研究の6か月以内の定期的なアルコール消費の履歴は、次のように定義されます：

1 週間の平均摂取量は、男性で 21 単位以上、女性で 14 単位以上です。 1 単位は、フルストレングス ビール 285 ml、ライト ビール 425 スクーナー、ワイン 1 杯 (100 ml)、スピリッツ 1 杯 (30 ml) に相当します。

  • -被験者は臨床試験に参加し、現在の研究の最初の投与日の前の次の期間内に治験薬を受け取りました：30日、5半減期または治験薬の生物学的効果の持続期間の2倍（どちらか長い方）。
  • 最初の投与日の前の 12 か月以内に 4 つ以上の新しい化学物質への暴露。
  • -ビタミン、ハーブ、栄養補助食品（セントジョンズワートを含む）を含む処方薬または非処方薬の使用は、7日以内（または薬が酵素誘導物質である可能性がある場合は14日以内）または5半減期（いずれか長い方）治験責任医師およびGSKメディカルモニターの意見では、投薬が研究手順を妨げたり、被験者の安全性を損なったりしない限り、治験薬の初回投与。
  • -治験薬またはその成分のいずれかに対する過敏症の病歴、または治験責任医師またはGSKメディカルモニターの意見では、参加を禁忌とする薬物またはその他のアレルギーの病歴。
  • -研究への参加により、56日間で500 mLを超える血液または血液製剤が提供される場合。
  • -スクリーニング時または投与前の血清または尿hCG検査で陽性と判定された妊娠中の女性。
  • プロトコルで概説されている手順に従うことを望まない、または従うことができない。
  • 被験者は精神的または法的に無力です。
  • 喘息のある被験者。
  • -スクリーニング前6か月以内の喫煙または履歴、またはタバコまたはニコチンを含む製品の定期的な使用を示す尿中コチニンレベル。
  • 赤ワイン、セビリア オレンジ、グレープフルーツまたはグレープフルーツ ジュースおよび/またはプメロス、エキゾチックな柑橘類、グレープフルーツ ハイブリッドまたはフルーツ ジュースを、治験薬の初回投与の 7 日前から摂取した。
  • -結核の病歴またはツベルクリン陽性（PPD）の皮膚検査または胸部X線検査で結核が疑われる被験者、発熱、咳またはその他の呼吸器症状を含む過去30日以内の全身感染症またはインフルエンザ様症状、最後のワクチン接種30日、既知のヘルペス発赤、日和見真菌感染症の病歴（コクシジウム症、ヒストプラスマ症、菌状息肉症など）。
  • -メラノーマ、基底細胞または扁平上皮癌を含む皮膚癌の病歴または疑いのある検査を受けた被験者。
  • -収縮期血圧が95mmHg未満または140mmHgを超える、または拡張期血圧が50mmHg以下または95mmHg以上。
  • 起立性チャレンジ後の血圧の症候性低下。
  • -安静時の心拍数が毎分55回未満または毎分90回を超える被験者

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：クロスオーバー割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：GSK2018682の経口剤
GSK2018682の3つの経口製剤。 A: CD2 カプセル; B: CD3 微粉化されていない錠剤。 C: CD3微粉化錠剤。 D: 摂食状態の CD3 非微粉化錠剤
薬：GSK2018682 CD2 カプセル; GSK2018682 CD3 微粉化されていない錠剤。 GSK2018682 CD3 マイクロナイズド タブレット。 GSK2018682 摂食状態の CD3 非微粉化錠剤
各レジメンA、B、C、またはDが無作為化されたクロスオーバー方式で経口投与される4回の単回投与セッション。 各投薬セッションで、薬物動態サンプリングの時点は同じになります。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
健康なボランティアにおけるGSK2018682のさまざまな経口製剤の薬物動態を評価する
時間枠：投与時および投与後 1、2、3、4、6、8、10、16、24、36、48、72、96、120、および 144 時間での PK サンプリング
-ピーク血中濃度 (Cmax); -最高血中濃度の時間 (tmax); - 最後の定量化可能な時点までの血中濃度-時間曲線下の面積 (AUC(0-t)) および無限時間 (AUC (0-∞)) に外挿された; -終末半減期 (T½ ); -見かけの口腔クリアランス (CL/F)
投与時および投与後 1、2、3、4、6、8、10、16、24、36、48、72、96、120、および 144 時間での PK サンプリング

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
GSK2018682のCD3錠剤製剤の薬物動態パラメータに対する食物の影響を調査する
時間枠：投与前30分以内に高脂肪の朝食を提供する
-Cmax、tmax、AUC (0-∞)、T½、見かけの口腔クリアランス
投与前30分以内に高脂肪の朝食を提供する
健康なボランティアのリンパ球に対する GSK2018682 のさまざまな経口製剤の効果を評価する
時間枠：投与時および投与後 6 時間および 24 時間での絶対リンパ球数のサンプリング。
リンパ球数のベースラインからの減少
投与時および投与後 6 時間および 24 時間での絶対リンパ球数のサンプリング。
健康なボランティア（出産の可能性のない男性と女性）におけるGSK2018682のさまざまな経口製剤の安全性と忍容性を調査する
時間枠：AEレビュー：投薬からフォローアップまで。安全ラボのパラメーター: 投与後 48 時間。テレメトリー ECG: 投与後 6 時間までの投与。バイタルサイン：投与前、投与後１、２、３、４、６、８、１２、２４、３６、４８、７２時間。
-有害事象のモニタリング; -検査パラメータ（血液学、臨床化学、尿検査）; -テレメトリー心電図; -バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、体温）
AEレビュー：投薬からフォローアップまで。安全ラボのパラメーター: 投与後 48 時間。テレメトリー ECG: 投与後 6 時間までの投与。バイタルサイン：投与前、投与後１、２、３、４、６、８、１２、２４、３６、４８、７２時間。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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GlaxoSmithKline

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2010年12月22日

一次修了 (実際)

2011年2月15日

研究の完了 (実際)

2011年2月15日

試験登録日

最初に提出

2011年11月3日

QC基準を満たした最初の提出物

2011年11月3日

最初の投稿 (見積もり)

2011年11月6日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2017年7月7日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2017年7月5日

最終確認日

2017年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 114919

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

この研究の患者レベルのデータは、このサイトに記載されているタイムラインとプロセスに従って、www.clinicalstudydatarequest.com から入手できます。

試験データ・資料

  1. インフォームド コンセント フォーム
    情報識別子：114919
    情報コメント：この研究に関する追加情報については、GSK Clinical Study Register を参照してください。
  2. データセット仕様
    情報識別子：114919
    情報コメント：この研究に関する追加情報については、GSK Clinical Study Register を参照してください。
  3. 統計分析計画
    情報識別子：114919
    情報コメント：この研究に関する追加情報については、GSK Clinical Study Register を参照してください。
  4. 臨床研究報告書
    情報識別子：114919
    情報コメント：この研究に関する追加情報については、GSK Clinical Study Register を参照してください。
  5. 個人参加者データセット
    情報識別子：114919
    情報コメント：この研究に関する追加情報については、GSK Clinical Study Register を参照してください。
  6. 注釈付き症例報告書
    情報識別子：114919
    情報コメント：この研究に関する追加情報については、GSK Clinical Study Register を参照してください。
  7. 研究プロトコル
    情報識別子：114919
    情報コメント：この研究に関する追加情報については、GSK Clinical Study Register を参照してください。

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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