一项评估 GSK2018682 不同制剂在健康志愿者中的相对生物利用度的研究，GSK2018682 是一种 1 型鞘氨醇受体亚型激动剂。 (P1A114919)

背景：

多发性硬化症 (MS) 是一种使人衰弱的进行性神经系统疾病，其特征是中枢神经系统 (CNS) 发炎，导致脱髓鞘和轴突损伤（综述参见 [Compston，2008]）。 约 85% 的 MS 患者在诊断时的临床过程是复发缓解 (RRMS) 形式，其特征是神经功能障碍的反复发作（复发）穿插着较长时间的逐渐改善（缓解）。 RRMS 期间的典型症状包括肢体无力、感觉障碍和视力障碍。 随着时间的推移，残疾会累积，以至于在 10 年后，大约一半的 RRMS 患者不会进一步复发，而是会出现残疾的逐渐进展，称为继发性进展 (SP) MS [Confavreuax, 2000]。 通过更快速和准确的诊断以及更好的并发症管理和疾病改善疗法的实施，MS 导致的超额死亡率和生活质量正在得到改善 [Bronnum，2006 年]。 然而，需要更有效和更好耐受的药物来减轻与 MS 相关的相当大的社会和经济负担。

鞘氨醇 1 磷酸 (S1P) 是五种 G 蛋白偶联受体保守家族（S1P 受体亚型 1 -5）的内源性配体，有效浓度 (EC50) 从亚微摩尔到纳摩尔水平不等 [Chun，2002]。 FTY720 在 MS 中的临床开发（芬戈莫德；诺华）提供了针对自身免疫性疾病中 S1P 受体的治疗方法的验证。 GSK2018682 是重组人 S1P1 的激动剂，对 S1P5 受体具有一定活性，但在浓度高达 10 µM 时对人 S1P2、S1P3 或 S1P4 没有激动剂活性。 预计这种选择性可最大限度地减少 S1P2/3 亚型介导的已知心血管效应。 口服 GSK2018682 对小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 非常有效，EAE 是人类 MS 的动物模型。 在健康志愿者中进行的一项正在进行的研究 (P1A114070) 中，单次口服剂量为 0.6 毫克至 24 毫克后，GSK2018682 已得到合理耐受

研究理由：

两项 I 期研究（P1A114070 和 P1A114347）已在健康志愿者中使用胶囊制剂中的 GSK2018682 进行。 这些胶囊由一批粒径为 15 µm (D90) 的化合物（第二个原料药系列，称为 CD2）制成。 为了支持 GSK2018682 的进一步临床开发，合成了一批新的 (CD3) 化合物，其粒径稍大 (29 µm，D90)。 此外，计划对药物的片剂形式进行长期研究（概念验证及以后）。 还有一种可能性是，通过对 CD3 批次进行微粉化（以产生直径约为 3.8 µm，D90 的颗粒）来获得更小的粒径可能会提高生物利用度；因此，一种由微粉化 CD3 GSK2018682 制成的片剂也正在开发中。 为了确保为未来的研究选择合适的剂量，有必要研究两种新片剂形式的 GSK2018682（由 CD3 运动制造）的药代动力学特征，并将这些与原始 (CD2) 胶囊制剂进行比较。 因此，本研究将在交叉、随机、4 期、开放标签设计中评估 GSK2018682 的 3 种不同制剂（CD2 胶囊、CD3 片剂和 CD3 微粉化片剂）中每一种单剂量的相对生物利用度。 将添加第四个治疗组以检查食物对 CD3 片剂制剂的相对生物利用度的影响。 该研究还将测量 GSK2018682 的每种剂量形式对总淋巴细胞计数的影响。

剂量原理：

研究中将使用 2 mg 剂量作为：

• 在此剂量下可以很好地量化 PK。
• 将检测到 PK 参数的显着（超过 100%）变化。
• 到给药后 7 天，PK 将低于量化水平。
• 尚未检测到 S1P1 介导的 PD 对淋巴细胞和心率的影响。
• 对淋巴细胞和心率有 PD 影响的暴露至少有 2 倍的覆盖率。
• 它很可能是未来 II 期研究中使用的剂量（考虑到预测的蓄积率和稳态暴露）。

学习规划：

本研究将根据随机、开放标签、4 路交叉设计，在一组 16 名健康男性和女性（无生育能力）受试者中研究单剂量 GSK2018682。 将探讨食物对 CD3 片剂药代动力学的影响，因为它最有可能用于未来的 II 期研究。

治疗方案将包括：

• CD2胶囊
• CD3 非微粒化片剂
• CD3微粉片
• 进食条件下的 CD3 非微粉化片剂