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フリズルド ホモログ 10 を標的とする新しい放射性標識モノクローナル抗体の体内分布、安全性、および最適な推奨用量を調査する初のヒト研究 (SYNFRIZZ)

2017年5月16日 更新者：Centre Leon Berard

再発性または難治性の切除不能な滑膜肉腫患者における、Frizzled Homolog 10 (FZD10) を標的とする新しい放射性標識モノクローナル抗体の体内分布、安全性および最適な推奨用量を調査する初のヒト研究

進行性滑膜肉腫は、満たされていない医療ニーズを表しています。 Wnt シグナル伝達受容体ファミリーのメンバーである 7 回膜貫通受容体である frizzled ホモログ 10 (FZD10) をコードする遺伝子は、SS で過剰発現し、胎盤を除く正常なヒト組織では検出できません。

OncoTherapy Science Inc. は、OTSA101 と名付けられた FZD10 に対するキメラヒト化モノクローナル抗体 (mAb) を開発しました。 放射線標識されていない OTSA101 抗体は、SS 細胞の増殖に対して弱い拮抗活性しかありません。 しかし、イットリウム 90 放射性標識 OTSA101 (OTSA101-DTPA-90Y) は、マウス異種移植モデルで単回静脈内注射後に有意な抗腫瘍活性を示しました。

これは、ドキソルビシンとイホスファミドに耐性のある再発 SS 患者を対象とした初の臨床試験 (フェーズ I) で、2 つの部分に分けられます。

パート 1 (インジウム 111 [111In] で放射標識された OTSA101 を使用したイメージング部分) では、放射性トレーサーとして 111In を使用して、OTSA101-DTPA-111In の体内分布と腫瘍への取り込みを追跡します。

パート 2 (イットリウム 90 [90Y] で放射性標識された OTSA101 による治療部分) では、OTSA101-DTPA-90Y の安全性と PK プロファイルが決定され、予備的な有効性データが収集されます。

この最初の人の研究では、OTSA101-DTPA-90Y の最適な推奨用量を定義できるはずです。

患者は1年間追跡されます。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

パート 1: OTSA101 DTPA-111In によるイメージング OTSA101-DTPA-111In (11In の 185 MBq で放射性標識された 1.5mg OTSA101-DTPA) は、-28 日目 (D-28) に単回注射として静脈内 (IV) に投与されます。 患者は、腫瘍、正常臓器（すなわち肝臓、肺、腎臓、骨髄)、および OTSA101-DTPA-111In の腫瘍取り込み (ID%/g [腫瘍 1 グラムあたりの注射用量 (ID) の %]) および体内分布 (比率腫瘍/推定放射線吸収線量の正常組織）。 PK サンプリングは、D-14 と D0 での追加のサンプリングと同じ時点で実行されます。

運営委員会の会議は、患者ごとにパート 1 の最後に予定されています。 運営委員会は、腫瘍の標的化、体内分布、安全性および臨床的評価に基づいて、患者が治療部分に進むことができるかどうか、各患者について-7日目にケースバイケースで評価します。

  • 予想される生体内分布および腫瘍への取り込みがあり、安全性の懸念がなく、疾患進行の明らかな兆候がない患者は、運営委員会による検証の後、研究の治療部分に進みます。
  • OTSA101-DTPA-111Inの異常/予期しない体内分布を示す患者、安全性の懸念および/または疾患進行の明らかな兆候は研究から除外され、他の治療計画が想定されます。

パート 2: OTSA101-DTPA-90Y の治療用量 OTSA101-DTPA-90Y は、0 日目に単回注射として IV 投与されます (つまり、OTSA101-DTPA-111In の注射の 14 日後 - 1 週間の遅延 [つまり、 +7 日] は、計画された D0) から承認されます。

パート 2 では 12 人の患者を無作為に割り付け、OTSA101-DTPA-90Y で 2 つの初期用量レベル (用量レベルごとに 6 人の患者) で治療する必要があります。

  • アーム A: 370MBq の 90Y で放射性標識された OTSA101-DTPA 1.5 mg (用量レベル 1 (DL1)
  • アーム B: 1110 MBq の 90Y で放射性標識された OTSA101-DTPA 1.5 mg (用量レベル 2 (DL2)

安全性と予備的な有効性データに基づいて、3 番目の用量レベルが 6 人の追加の患者で評価されます。

  • アーム C: 2220 MBq の 90Y で放射性標識された OTSA101-DTPA 3 mg (用量レベル 3 (DL3))。

このような研究デザインにより、最適で推奨される用量を決定することができ、最適以下の用量を低く抑え、最大耐量 (または毒性の可能性がある) を高くすることができます。

最初の 3 人の患者はレオン ベラール センターに登録されます。 最初の 2 人の患者の無作為化に続いて、発生は最大 1 か月間停止されます。 安全性データは、無作為化された 2 人の患者ごとに確認されます。 利益とリスクの比率は、iDSMB と運営委員会によって定期的に見直されます (セクション研究委員会を参照)。

思いやりのあるプログラムは、治験薬から臨床的利益を得る無作為化されたすべての患者に対して計画されています (少なくとも安定した疾患と許容可能な耐性)。 年間最大4回の注射が計画されます。 その後の注射は、適格基準（以前の治療に関連する基準を除く）が投与日の前に満たされている場合に実行されます。 思いやりのあるプログラムへのすべての参加は、運営委員会によって検証されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

20

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • フランス
      • LYON Cedex 08、フランス、69373
        • Centre Leon Berard

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

14年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 18歳以上の男性または女性患者。
  • -組織学的に確認された進行性滑膜肉腫で、組み入れ時の最小総腫瘍体積は65mLです。
  • 免疫組織化学分析用の凍結またはパラフィン包埋腫瘍サンプルは、この研究への登録に必須です。
  • ドキソルビシンおよびイホスファミド耐性滑膜肉腫の患者（ドキソルビシンおよびイホスファミド治療下で進行した患者、または急速な進行（すなわち、 ドキソルビシンとイホスファミドの最終投与後 4 か月以内、または以前にドキソルビシンとイホスファミドで治療され、進行疾患に対する化学療法の別のレジメンで疾患が進行した患者）。
  • 患者は、治癒を目的とした手術、放射線、または集学的治療の対象とならない疾患にかかっている必要があります。
  • -RECIST基準1.1で定義された少なくとも1つの測定可能な疾患部位。
  • 0、1、2のECOGパフォーマンスステータス。
  • -平均余命は3か月以上。
  • -スクリーニング時のMUGAスキャンまたはECHOで評価した左室駆出率（LVEF）> 50％。
  • -少なくとも60％のForce Vital Capacity（FVC）および少なくとも50％のDLCOを伴う正常な肺機能。

  • 以下を含む適切な骨髄、肝臓および腎機能：

    • 絶対好中球数≧1.5G/L、血小板数≧100G/L、ヘモグロビン≧10g/dL)
    • AST/ALT ≤ 3 x 正常上限 (ULN) (または肝転移の場合は ≤ 5.0 x ULN) および総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN (肝転移の場合は ≤ 2.5 x ULN)、
    • -Cockroft式によると、血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL / min。
  • -研究の全期間中、および最後の研究薬物投与後最大12か月間の適切な避妊方法。
  • 健康保険会社への加入が義務付けられています。
  • 患者は、特定の手順または評価を研究する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があり、フォローアップの評価および手順を喜んで遵守する必要があります。

除外基準:

  • 含める前の過去2週間以内の化学療法; 14 日以内または 5 半減期以内のいずれか長いほうの治験薬の初回投与前の放射線療法、またはその他の治験薬。
  • -陽性のヒト抗マウス抗体（HAMA）またはヒト抗キメラ抗体（HACA）応答。 HAMA/HACA アッセイは、以前にモノクローナル抗体で治療された患者に対してのみ実施されます。
  • コントロールされていない動脈性高血圧症：適切な治療にもかかわらず、収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHg、またはその両方。
  • 脳転移のある患者。
  • -幹細胞レスキューを伴う大量化学療法の既往。
  • 全身性コルチコステロイドなどの免疫抑制薬の慢性使用。
  • -研究登録前4か月以内のモノクローナル抗体による以前の治療。
  • 臨床的に重大な異常な心電図（すなわち > グレード 1) 包含時。
  • -滑膜肉腫以外の他の悪性腫瘍の既往歴（皮膚の基底細胞または扁平上皮癌または子宮頸部の上皮内癌を除く）被験者が少なくとも3年間病気にかかっていない場合。
  • NCI CTCAE v4によると、以前の抗がん療法に関連するすべての特定の毒性（脱毛症を除く）がグレード1以下に解消されていません。
  • -111In、90Y、DTPAまたは治験薬の賦形剤に対する既知の即時型または遅延型過敏症反応。
  • -研究プロトコル要件の遵守を制限する心理的、家族的、社会的、または地理的条件。
  • 妊娠中および授乳中の女性は対象外です。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：アーム A: 用量レベル 1
370MBqの90Yで放射性標識された1.5mgのOTSA101-DTPA
薬：OTSA101-DTPA-90Y レベル 1
研究のパート 2 370MBq の 90Y で放射性標識された OTSA101-DTPA 1.5 mg が、0 日目に単回注射として IV 投与されます。
実験的：アーム B: 用量レベル 2
1110 MBq の 90Y で放射性標識された 1.5 mg の OTSA101-DTPA
薬：OTSA101-DTPA-90Y レベル 2
研究のパート 2 1110 MBq の 90Y で放射性標識された OTSA101-DTPA 1.5 mg が、0 日目に単回注射として IV 投与されます。
実験的：アーム C: 用量レベル 3
2220 MBq の 90Y で放射性標識された 3 mg の OTSA101-DTPA
薬：OTSA101-DTPA-90Y レベル 3

研究のパート 2 2220 MBq の 90Y で放射性標識された OTSA101-DTPA 3 mg が、0 日目に単回注射として IV 投与されます。

この 3 回目の用量レベルの評価は、安全性と予備的な有効性データに基づいて行われます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
パート 1: OTSA101-DTPA-111In の体内分布と結合
時間枠：投与後144時間（-14日目に投与）
制限事象は、許容できない/予想外の生体内分布/mAb の結合、および/または腫瘍への取り込みの欠如として定義されます。 データレビューは、患者ごとに行われます。 OTSA101-DTPA-111Inの体内分布と結合を分析します。 限界事象の発生率は、その 95% 信頼区間と共に割合によって要約されます。
投与後144時間（-14日目に投与）
パート 2: 安全性プロファイル
時間枠：無作為化後1年間（0日目）

安全性プロファイルは、以下を含む記述統計で要約されます。

  • OTSA101-DTPA-90Y の注射後最初の 8 週間における重度の毒性の発生。
  • CTCAE v4.0基準による、研究治療期間中の有害事象および重篤な有害事象の発生（検査室異常を含む）。
  • 予備的な有効性と安全性データを考慮して、最良のベネフィスリスク比を持つOTSA101-DTPA-90Yの用量レベルとして定義される最適な推奨用量。
無作為化後1年間（0日目）

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
パート 1: 薬物動態パラメータ
時間枠：それらは、注射前（-14日目）、投与後1、2、5、24、48、72、144時間、および無作為化の7日前に収集されます
次の PK パラメータが収集されます。Cmax、tmax、t½: 終末半減期。 AUC、Cl、Vss：流通量。 これらの PK パラメータは、非コンパートメント分析を使用して計算されます。
それらは、注射前（-14日目）、投与後1、2、5、24、48、72、144時間、および無作為化の7日前に収集されます
パート 1: OTSA101-DTPA-111In の安全性プロファイル
時間枠：14日間
OTSA101-DTPA-111In の安全性プロファイルは、記述統計で要約されます。 臨床検査値の異常を含む、イメージング部分全体での有害事象および重篤な有害事象の発生は、その 95% 信頼区間とともに割合によって要約されます。
14日間
パート 2: 全体的な回答率
時間枠：治療後6週間および12週間
全奏効率は、RECIST 1.1 基準に従って、標的病変に対して完全奏効または部分奏効した患者の割合として定義されます。
治療後6週間および12週間
パート 2: 臨床上の利点
時間枠：治療後6週間および12週間
臨床的利益率は、RECIST 1.1 基準に従って、完全奏効または部分奏効、または標的病変の安定した疾患を有する患者の割合として定義されます。
治療後6週間および12週間
パート 2: 応答の期間
時間枠：6週目; Week12;月 6;イットリウム注射後9ヶ月目と12ヶ月目
最初に文書化された応答の時間から、最初に文書化された病気の進行または基礎となる癌による死亡まで測定された臨床応答の期間は、記述統計を使用して応答する被験者で説明されます。
6週目; Week12;月 6;イットリウム注射後9ヶ月目と12ヶ月目
パート 2: 薬物動態
時間枠：それらは、注射前（0日目）、投与後1、5、24、48時間、投与後14、28日、および研究の終わりに収集されます。
次のパラメータが収集されます: Cmax、tmax、t½: 終末半減期。 AUC、Cl、Vss：流通量。 薬物動態は、記述統計として提示されます。 ANOVA混合モデルによって適用可能な場合、用量比例性が評価される。 累積は、Wilcoxon の符号付き順位検定によって評価されます。
それらは、注射前（0日目）、投与後1、5、24、48時間、投与後14、28日、および研究の終わりに収集されます。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Centre Leon Berard

協力者

OncoTherapy Science, Inc.

捜査官

  • 主任研究者：Jean-Yves BLAY, MD, PhD、Centre Leon Berard

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2011年12月1日

一次修了 (実際)

2015年2月3日

研究の完了 (実際)

2015年6月30日

試験登録日

最初に提出

2011年11月3日

QC基準を満たした最初の提出物

2011年11月8日

最初の投稿 (見積もり)

2011年11月10日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2017年5月17日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2017年5月16日

最終確認日

2017年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • SYNFRIZZ
  • 2011-002574-23 (EudraCT番号)
  • ET11-062 (その他の識別子：Sponsor number)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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