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Erstmalige Studie am Menschen zur Untersuchung der Bioverteilung, der Sicherheit und der optimalen empfohlenen Dosis eines neuen radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpers, der auf Frizzled Homolog 10 abzielt (SYNFRIZZ)

16. Mai 2017 aktualisiert von: Centre Leon Berard

First-in-Man-Studie zur Untersuchung der Bioverteilung, der Sicherheit und der optimalen empfohlenen Dosis eines neuen radioaktiv markierten monoklonalen Antikörpers gegen Frizzled Homolog 10 (FZD10) bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären nicht resezierbaren Synovialsarkomen

Das fortgeschrittene Synovialsarkom stellt einen ungedeckten medizinischen Bedarf dar. Das Gen, das für Frizzled Homologue 10 (FZD10), einen 7-transmenbranen Rezeptor, Mitglied der Wnt-Signalrezeptorfamilie, kodiert, wird bei SS überexprimiert und ist in normalen menschlichen Geweben mit Ausnahme der Plazenta nicht nachweisbar.

OncoTherapy Science Inc. hat einen chimären humanisierten monoklonalen Antikörper (mAb) gegen FZD10 mit dem Namen OTSA101 entwickelt. Der nicht radioaktiv markierte OTSA101-Antikörper hat nur eine schwache antagonistische Aktivität auf das Wachstum von SS-Zellen. Mit Yttrium 90 radioaktiv markiertes OTSA101 (OTSA101-DTPA-90Y) zeigte jedoch nach einer einzelnen intravenösen Injektion im Maus-Xenotransplantatmodell eine signifikante Antitumoraktivität.

Diese erste klinische Studie am Menschen (Phase I) bei Patienten mit rezidivierendem SS, die gegen Doxorubicin und Ifosfamid resistent sind, wird in zwei Teile gegliedert.

In Teil 1 (Bildgebungsteil unter Verwendung von mit Indium 111 [111In] radioaktiv markiertem OTSA101) werden die Bioverteilung und Tumoraufnahme von OTSA101-DTPA-111In unter Verwendung von 111In als Radiotracer verfolgt.

In Teil 2 (therapeutischer Teil mit OTSA101 radioaktiv markiert mit Yttrium 90 [90Y]) werden die Sicherheits- und PK-Profile von OTSA101-DTPA-90Y bestimmt und vorläufige Wirksamkeitsdaten gesammelt.

Diese erste am Menschen durchgeführte Studie sollte es ermöglichen, die optimale empfohlene Dosis von OTSA101-DTPA-90Y zu definieren.

Die Patienten werden 1 Jahr lang beobachtet.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

TEIL 1: Bildgebung mit OTSA101 DTPA-111In OTSA101-DTPA-111In (1,5 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 185 MBq 11In) wird intravenös (IV) als Einzelinjektion am Tag -28 (D-28) verabreicht. Die Patienten werden 1, 5, 24, 48, 72, 144 Stunden nach der Verabreichung seriellen anterior-posterioren Gamma-Scans und einer Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT/CT) unterzogen, um die absorbierte Strahlendosis für den Tumor, für normale Organe (d. h. Leber, Lunge, Niere und Knochenmark) und des ganzen Körpers, um die Aufnahme von OTSA101-DTPA-111 in den Tumor (ID%/g [% der injizierten Dosis (ID) pro Gramm Tumor]) und die Bioverteilung (Verhältnis Tumor/ normales Gewebe der geschätzten absorbierten Strahlendosis). PK-Probennahmen werden zu den gleichen Zeitpunkten mit zusätzlichen Probennahmen bei D-14 und D0 durchgeführt.

Am Ende von TEIL 1 ist für jeden Patienten eine Sitzung des Lenkungsausschusses geplant. Der Lenkungsausschuss bewertet von Fall zu Fall an Tag -7 für jeden Patienten, ob er/sie auf der Grundlage von Tumor-Targeting, Bioverteilung, Sicherheit und klinischen Bewertungen mit dem therapeutischen Teil fortfahren kann:

  • Patienten mit erwarteter Bioverteilung und Tumoraufnahme, ohne Sicherheitsbedenken und ohne offensichtliche Anzeichen einer Krankheitsprogression werden nach Validierung durch den Lenkungsausschuss mit dem therapeutischen Teil der Studie fortfahren.
  • Patienten, die eine abnormale/unerwartete Bioverteilung von OTSA101-DTPA-111In, Sicherheitsbedenken und/oder offensichtliche Anzeichen einer Krankheitsprogression aufweisen, werden aus der Studie genommen und ein anderer Therapieplan wird in Betracht gezogen.

TEIL 2: Therapeutische Dosis von OTSA101-DTPA-90Y OTSA101-DTPA-90Y wird IV als Einzelinjektion am Tag 0 verabreicht (d. h. 14 Tage nach der Injektion von OTSA101-DTPA-111In – eine Verzögerung von 1 Woche [d. h. +7 Tage] ist ab dem geplanten D0 zugelassen).

Zwölf (12) Patienten sollten in TEIL 2 randomisiert und mit OTSA101-DTPA-90Y in zwei Anfangsdosisstufen (6 Patienten pro Dosisstufe) behandelt werden:

  • Arm A: 1,5 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 370 MBq 90Y (Dosisstufe 1 (DL1)
  • Arm B: 1,5 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 1110 MBq 90Y (Dosisstufe 2 (DL2)

Basierend auf Sicherheits- und vorläufigen Wirksamkeitsdaten wird eine dritte Dosisstufe bei 6 weiteren Patienten evaluiert:

  • Arm C: 3 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 2220 MBq 90Y (Dosisstufe 3 (DL3).

Ein solches Studiendesign ermöglicht die Bestimmung einer optimalen und empfohlenen Dosis, umgeben von einer niedrigeren suboptimalen Dosis und einer höheren maximal tolerierten (oder möglicherweise toxischen) Dosis.

Die ersten 3 Patienten werden im Centre Léon Bérard aufgenommen. Nach der Randomisierung der ersten 2 Patienten wird die Anrechnung für einen Zeitraum von maximal 1 Monat gestoppt. Die Sicherheitsdaten werden alle 2 randomisierten Patienten überprüft. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis wird regelmäßig vom iDSMB und dem Lenkungsausschuss überprüft (siehe Abschnitt Studienausschuss).

Für alle randomisierten Patienten, die einen klinischen Nutzen aus dem Studienmedikament ziehen (mindestens stabiler Krankheitsverlauf und akzeptable Verträglichkeit), ist ein Compassionate-Programm geplant. Es werden maximal 4 Injektionen pro Jahr geplant. Eine nachfolgende Injektion wird durchgeführt, vorausgesetzt, dass die Eignungskriterien (mit Ausnahme der Kriterien in Bezug auf die vorherige Behandlung) vor dem Tag der Verabreichung erfüllt sind. Jede Aufnahme in das Compassionate-Programm wird vom Lenkungsausschuss validiert.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • LYON Cedex 08, Frankreich, 69373
        • Centre Léon Bérard

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männliche oder weibliche Patienten, Alter ≥ 18 Jahre.
  • Histologisch bestätigtes progressives Synovialsarkom mit einem minimalen Gesamttumorvolumen von 65 ml zum Zeitpunkt der Aufnahme.
  • Eingefrorene oder in Paraffin eingebettete Tumorproben für die immunhistochemische Analyse sind für die Registrierung in dieser Studie obligatorisch.
  • Patienten mit Doxorubicin- und Ifosfamid-resistentem Synovialsarkom (definiert als Patienten mit Progression unter Behandlung mit Doxorubicin und Ifosfamid oder mit rascher Progression (d. h. innerhalb von 4 Monaten) nach der letzten Doxorubicin- und Ifosfamid-Dosis oder bei Patienten, die zuvor mit Doxorubicin und Ifosfamid behandelt wurden und bei denen eine Krankheitsprogression unter einem anderen Chemotherapieschema für eine fortgeschrittene Krankheit auftritt).
  • Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die einer Operation, Bestrahlung oder kombinierten Modalitätsbehandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
  • Mindestens ein messbarer Krankheitsort gemäß den RECIST-Kriterien 1.1.
  • ECOG-Leistungsstatus von 0, 1, 2.
  • Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %, wie durch MUGA-Scan oder ECHO beim Screening festgestellt.
  • Normale Lungenfunktion mit Force Vital Capacity (FVC) von mindestens 60 % und DLCO von mindestens 50 %.

  • Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, einschließlich der folgenden:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 G/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 G/L und Hämoglobin ≥ 10 g/dL)
    • AST/ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder ≤ 5,0 x ULN bei Lebermetastasen) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,5 x ULN bei Lebermetastasen),
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß Cockroft-Formel.
  • Angemessene Verhütungsmethoden für die gesamte Dauer der Studie und bis zu 12 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.
  • Obligatorische Mitgliedschaft bei einer Krankenkasse.
  • Die Patienten müssen vor allen studienspezifischen Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung abgeben und bereit sein, sich an Folgebewertungen und -verfahren zu halten.

Ausschlusskriterien:

  • Chemotherapie innerhalb der letzten 2 Wochen vor Einschluss; Strahlentherapie oder einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Positive humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) oder humane anti-chimäre Antikörper (HACA)-Antwort. HAMA/HACA-Assays werden nur bei Patienten durchgeführt, die zuvor mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden.
  • Unkontrollierte arterielle Hypertonie: systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg oder beides trotz angemessener Therapie.
  • Patienten mit Hirnmetastasen.
  • Vorgeschichte einer Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellenrettung.
  • Chronischer Gebrauch von immunsuppressiven Arzneimitteln wie systemischen Kortikosteroiden.
  • Vorherige Therapie mit monoklonalen Antikörpern innerhalb von 4 Monaten vor Studieneintritt.
  • Klinisch signifikantes abnormales EKG (d. h. > Note 1) bei Inklusion.
  • Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer Synovialsarkom (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, die Probanden waren seit mindestens 3 Jahren frei von der Krankheit.
  • Keine Auflösung aller spezifischen Toxizitäten (außer Alopezie) im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß NCI CTCAE v4.
  • Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf 111In, 90Y, DTPA oder einen der sonstigen Bestandteile des Prüfpräparats.
  • Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung der Anforderungen des Studienprotokolls einschränken würden.
  • Schwangere und stillende Frauen sind nicht förderfähig.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm A: Dosisstufe 1
1,5 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 370 MBq 90Y
Arzneimittel: OTSA101-DTPA-90Y Stufe 1
Teil 2 der Studie 1,5 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 370 MBq 90Y, wird an Tag 0 als Einzelinjektion intravenös verabreicht.
Experimental: Arm B: Dosisstufe 2
1,5 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 1110 MBq 90Y
Arzneimittel: OTSA101-DTPA-90Y Stufe 2
Teil 2 der Studie 1,5 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 1110 MBq 90Y, wird an Tag 0 als Einzelinjektion intravenös verabreicht.
Experimental: Arm C: Dosisstufe 3
3 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 2220 MBq 90Y
Arzneimittel: OTSA101-DTPA-90Y Stufe 3

Teil 2 der Studie 3 mg OTSA101-DTPA, radioaktiv markiert mit 2220 MBq 90Y, werden an Tag 0 als Einzelinjektion intravenös verabreicht.

Diese Bewertung der dritten Dosisstufe basiert auf Sicherheits- und vorläufigen Wirksamkeitsdaten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil 1: Bioverteilung und Bindung von OTSA101-DTPA-111In
Zeitfenster: 144 Stunden nach der Dosis (an Tag -14 verabreichte Dosis)
Limitierendes Ereignis ist definiert als inakzeptable/unerwartete Bioverteilung/Bindung des mAb und/oder Fehlen einer Tumoraufnahme. Die Datenüberprüfung wird von Patient zu Patient durchgeführt. Die Bioverteilung und Bindung von OTSA101-DTPA-111In wird analysiert. Die Rate des begrenzenden Ereignisses wird durch einen Anteil zusammen mit seinem 95 % Konfidenzintervall zusammengefasst.
144 Stunden nach der Dosis (an Tag -14 verabreichte Dosis)
Teil 2: Sicherheitsprofil
Zeitfenster: Während 1 Jahr nach Randomisierung (Tag 0)

Das Sicherheitsprofil wird mit deskriptiven Statistiken zusammengefasst, darunter:

  • Auftreten schwerer Toxizitäten während der ersten 8 Wochen nach der Injektion von OTSA101-DTPA-90Y.
  • Auftreten von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen während der Behandlungsdauer der Studie, einschließlich Laboranomalien, gemäß den Kriterien von CTCAE v4.0.
  • Optimale empfohlene Dosis, definiert als die Dosisstufe von OTSA101-DTPA-90Y mit dem besten Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung der vorläufigen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten.
Während 1 Jahr nach Randomisierung (Tag 0)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Teil 1: Pharmakokinetische Parameter
Zeitfenster: Sie werden vor der Injektion (Tag -14) 1, 2, 5, 24, 48, 72, 144 Stunden nach der Dosis und 7 Tage vor der Randomisierung gesammelt
Die folgenden PK-Parameter werden erhoben: Cmax, tmax, t½: terminale Halbwertszeit; AUC, Cl, Vss: Verteilungsvolumen. Diese PK-Parameter werden unter Verwendung einer nicht-kompartimentellen Analyse berechnet.
Sie werden vor der Injektion (Tag -14) 1, 2, 5, 24, 48, 72, 144 Stunden nach der Dosis und 7 Tage vor der Randomisierung gesammelt
Teil 1: Sicherheitsprofil von OTSA101-DTPA-111In
Zeitfenster: Während 14 Tagen
Das Sicherheitsprofil von OTSA101-DTPA-111In wird mit deskriptiven Statistiken zusammengefasst. Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen während des gesamten Bildgebungsteils, einschließlich Laboranomalien, wird durch einen Anteil zusammen mit seinem 95-%-Konfidenzintervall zusammengefasst.
Während 14 Tagen
Teil 2: Gesamtrücklaufquote
Zeitfenster: 6 und 12 Wochen nach der Behandlung
Die Gesamtansprechrate ist definiert als der Anteil der Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen auf Zielläsionen gemäß den RECIST-1.1-Kriterien.
6 und 12 Wochen nach der Behandlung
Teil 2: Klinischer Nutzen
Zeitfenster: 6 und 12 Wochen nach der Behandlung
Die Rate des klinischen Nutzens ist definiert als der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen oder partiellem Ansprechen oder einer stabilen Erkrankung auf Zielläsionen gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.
6 und 12 Wochen nach der Behandlung
Teil 2: Reaktionsdauer
Zeitfenster: In Woche 6; Woche12; Monat 6; Monat 9 und Monat 12 nach Yttrium-Injektion
Die Dauer des klinischen Ansprechens, gemessen vom Zeitpunkt des ersten dokumentierten Ansprechens bis zum ersten dokumentierten Fortschreiten der Krankheit oder dem Tod aufgrund des zugrunde liegenden Krebses, wird bei ansprechenden Probanden unter Verwendung deskriptiver Statistiken beschrieben.
In Woche 6; Woche12; Monat 6; Monat 9 und Monat 12 nach Yttrium-Injektion
Teil 2: Pharmakokinetik
Zeitfenster: Sie werden vor der Injektion (Tag 0) 1, 5, 24, 48 Stunden nach der Dosis und 14, 28 Tage nach der Dosis und am Ende der Studie gesammelt
Folgende Parameter werden erhoben: Cmax, tmax, t½: terminale Halbwertszeit; AUC, Cl, Vss: Verteilungsvolumen. Die Pharmakokinetik wird als deskriptive Statistik dargestellt. Die Dosisproportionalität wird gegebenenfalls durch ein gemischtes ANOVA-Modell bewertet. Die Akkumulation wird durch den Wilcoxon-Vorzeichen-Rangtest bewertet.
Sie werden vor der Injektion (Tag 0) 1, 5, 24, 48 Stunden nach der Dosis und 14, 28 Tage nach der Dosis und am Ende der Studie gesammelt

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Centre Leon Berard

Mitarbeiter

OncoTherapy Science, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Jean-Yves BLAY, MD, PhD, Centre Léon Bérard

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

3. Februar 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

30. Juni 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. November 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. November 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

10. November 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

17. Mai 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Mai 2017

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SYNFRIZZ
  • 2011-002574-23 (EudraCT-Nummer)
  • ET11-062 (Andere Kennung: Sponsor number)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Sarkom, Synovial

Klinische Studien zur OTSA101-DTPA-90Y Stufe 1

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