帝王切開のための髄腔内ヒドロモルフォン

特定の目的 帝王切開 (C/S) は、通常、痛みを軽減するために防腐剤を含まないモルヒネを添加した脊椎麻酔下で行われますが、現在、研究者はこのモルヒネ製剤が深刻に不足しています。 ヒドロモルホンは麻薬であり、術後の急性疼痛緩和のために脊椎に使用され、慢性疼痛の緩和のために疼痛ポンプに使用されてきました。 研究者らは、25 ～ 200 mcg の用量の IT ヒドロモルフォンが C/S 後の少なくとも 16 時間の鎮痛を提供し、最小限のレスキュー薬が必要であり、したがって IT モルヒネの妥当な代替品である可能性があると仮定しています。

背景と意義 帝王切開は通常、ブピバカインによる脊椎麻酔下で行われます。 保存剤を含まないモルヒネの髄腔内注射が追加されることが多く、術後の痛みを 12 ～ 24 時間軽減し、わずかなレスキュー薬を必要とするだけです (静脈内および経口のオピオイド節約効果が大きい)。 これにより、これらの凝固亢進患者の家族/乳児との早期の動員と相互作用が可能になります。 このモルヒネ製剤の重大な不足により、代替薬を見つけなければなりません。 ヒドロモルホンは、末梢および中枢に作用して痛みを軽減する麻薬です。 これは、術後の急性疼痛緩和のための脊椎麻酔薬や、慢性疼痛の緩和のための疼痛ポンプに使用されています。 現在、ヒドロモルフォンは FDA による髄腔内投与が承認されていませんが、疼痛専門医は通常、髄腔内ポンプ用にヒドロモルフォンを処方し、何年も使用しています。 2012 年の最新の Poly Analgesic Consensus Conference (PACC) には、IT ヒドロモルフォンが慢性使用に許容されるオピオイドとして含まれていました。 神経因性および侵害受容性疼痛の管理に含まれていることは、帝王切開よりもはるかに高用量で使用されるため、ヒドロモルフォンの相対的な神経学的安全性を示唆しています. 研究者は、C/S 後の疼痛緩和に IT ヒドロモルホンが使用されているかどうか、また使用されている場合はどのような用量で使用されているかを知るために、文献を検討しました。 C/S 後の IT ヒドロモルホンとフェンタニルを比較したレトロスペクティブ チャート レビューと、反復 C/S に対する IT ヒドロモルホンの症例報告がすべての研究者によって発見されました.3,4 ランダム化比較研究は存在しません。

私たちの研究では、帝王切開後の痛みを軽減するためのITヒドロモルホンの最適な用量を見つけ、副作用の発生率と重症度、および薬の持続時間を説明します. この情報は、現在、IT モルヒネに取って代わる実行可能な代替品が他に存在しないため、非常に重要です。

予備調査・進捗報告

ITヒドロモルフォンを含む脊椎麻酔は、有能な麻酔レジデントまたは出席者（産科麻酔サービスのレジデント、主治医、または共同治験責任医師の1人）によって行われます。 当社の C/S 率は、年間 2100 件の分娩の約 31% であり、ほとんど (>80%) は脊髄の下で行われます。

研究デザインと方法

これは、アップダウン シーケンシャル アロケーション法 (継続的再評価) を利用した無作為化二重盲検比較試験であり、C/S 後に痛みを軽減する IT ヒドロモルホンの最適な用量を見つけます。 指定された用量の IT ヒドロモルフォンを含む脊椎麻酔薬は、麻酔レジデントまたは参加者によって手術室で投与されます。

同意が得られた後、最初の患者は 200 mcg の IT ヒドロモルフォンの用量に割り当てられます。 帝王切開後の疼痛に対する IT モルヒネと同等の IT ヒドロモルフォンの投与量は不明ですが、50 ～ 100 mcg の IT ヒドロモルフォンは 100 ～ 200 mcg の IT モルヒネと同等である可能性があることを示唆する情報源もあります5-8。 C/S 後の鎮痛のためにさまざまな用量の IT ヒドロモルフォンを使用した予備観察の後、研究者らは、その後 16 時間の平均および中央値のモルヒネ消費量が、200 mcg の IT ヒドロモルフォンの用量に達するまで著しく減少しなかったことを観察しました (現在までに 40 人の観察患者)。 、副作用の増加なし）。 治験責任医師は現在、分娩時にこの用量を日常的に使用しているため、治験責任医師はこれを開始用量として選択しました。 脊椎麻酔薬には、15mgの高圧ブピバカインも含まれます。 すべての患者には、追加の痛みを軽減するために、麻酔後ケアユニット（PACU）でモルヒネ患者制御鎮痛（PCA）ポンプが提供されます。 C/S の 4、8、12、24 時間後に、患者は痛み、吐き気、かゆみの程度を口頭の数値評価スケール (痛み: 0 - 10、吐き気とかゆみ: 0 - 5) で評価します。研究者は嘔吐の発生を記録します。 これらの口頭による数値評価尺度は、Thomas Jefferson で、術後の痛みのために IV PCA ポンプを使用しているすべての患者に一般的に使用されています。 治験責任医師は、各患者から (検証済みの) 「回復の質」も取得します。 標準的な看護命令には、呼吸抑制の兆候がないか、1 時間ごとに 6 時間、その後 2 時間ごとに 6 時間呼吸数を監視し、必要に応じてパルスオキシメトリーを使用し、ナロキソンを投与することが含まれます。 これらの注文は現在、IT 防腐剤を含まないモルヒネを投与されているすべての患者の標準であり、Jeff Chart で設定された注文になっています。 PCAポンプは、翌日、術後16時間のモルヒネの試行回数と実際の使用を評価するために照会されます。 データは、当社の統計学者によって編集および分析されます。 成功は、術後 16 時間のモルヒネ使用量の中央値が 1mg/時間以下であると定義されます。 患者が成功したと判断された場合、次の患者は前の患者よりも 10 mcg 少ない量の IT ヒドロモルフォンに割り当てられます。 (最初の患者が成功した場合、2 番目の患者は 190 mcg の IT ヒドロモルフォンを受け取ります)。 患者が失敗したと見なされた場合、次の患者は前の患者よりも 10 mcg 多い量の IT ヒドロモルフォンを投与されます。 (最初の患者が失敗した場合、2 番目の患者は 210 mcg の IT ヒドロモルフォンを受け取ります)。 私たちの目標は、治験責任医師が最低濃度の IT ヒドロモルフォンを使用して 5 ポイントの成功を収め、術後 16 時間のモルヒネ消費量の中央値が 1mg/hr 以下になった時点で研究を中止することです。

統計的手法 これは、Dixon と Massey のアップダウン順次割り当て法を利用した無作為化二重盲検対照試験です.1,2 バイナリ結果 (成功 vs 失敗) を伴う以前の非確率的逐次投与研究に基づいて、研究者は 40 ～ 50 人の患者を登録すると見積もっています.9-11 参照された研究を使用して、研究者は研究で最小 10 の独立した負と正の上下のたわみを推定します。 私たちの目標は、治験責任医師が最低濃度の IT ヒドロモルフォンを使用して 5 ポイントの成功を収め、術後 16 時間のモルヒネ消費量が 1mg/hr 以下になった時点で研究を中止することです。

すべてのデータは、社会科学用の統計パッケージ (SPSS ソフトウェア、バージョン 21.0 (IBM Corporation)) を使用して分析されます。 連続データは、平均 ± 標準偏差 (SD) として報告されます。 有意性の検定には、独立したサンプルの t 検定、ノンパラメトリック データのウィルコクソン順位和検定、度数データのカイ 2 乗検定またはフィッシャーの正確検定が含まれます。 反復測定 (疼痛スコア、吐き気スコア) は、t 検定を使用して実行される各時間間隔でさらに対応のある比較を使用して、正規分布の分散の反復測定分析によって分析されます。 P 値 < 0.05 は有意と見なされます。 用量応答曲線も作成して、患者集団の患者の 95% における有効用量 (ED95) および患者の 50% における有効用量 (ED50) を決定します。

1. 研究者は、必要に応じて少なくとも 40 ～ 50 人の患者を登録したいと考えています。
2. PCA ポンプの試行と 16 時間の使用、鎮痛補助薬の使用、吐き気、かゆみ、痛みの口頭数値評価スコア、嘔吐の発生率、および呼吸数 (1 時間ごとに記録) を取得します。
3. 患者は、予定されている C/S の朝に分娩室に入院したときに選択基準を満たしていれば、連絡を受けます。 研究は彼女に説明され、考えられるリスク、利点、および代替案が議論され、彼女は質問をする機会が与えられ、彼女が同意する場合は同意書に署名されます. IT ヒドロモルフォンの投与量は、統計学者の医師によって決定されます。 脊椎麻酔は手術室で患者に投与され、C/S は通常どおり進行します。 上記の調査計画に従って、次の 16 時間にわたってデータが収集されます。
4. 麻薬のリスクには、鎮痛、眠気、精神混濁、気分の変化、多幸感または不快感、呼吸抑制、咳抑制、胃腸運動の低下、吐き気、嘔吐、脳脊髄液圧の上昇、胆汁圧の上昇、瞳孔のピンポイント収縮、副交感神経活動の増加と一過性の高血糖。 また、治験薬が C/S 後の疼痛の制御に効果がないというリスクもあります。
5. 標準的な看護命令には、呼吸抑制の兆候がないか、1 時間ごとに 6 時間、その後 2 時間ごとに 6 時間呼吸数を監視し、必要に応じてパルスオキシメトリーを使用し、ナロキソンを投与することが含まれます。 これらの注文は現在、IT 防腐剤を含まないモルヒネを投与されているすべての患者の標準であり、Jeff Chart で設定された注文になっています。 それらは、呼吸抑制が発生した場合の早期認識および/またはリスクの最小化を可能にします。 また、研究者が使用する投与量は、IT ルートでこの薬の文書化された安全な投与量をはるかに下回っています。 すべての患者には、治験薬が有効であるかどうかにかかわらず、追加の疼痛緩和のために、麻酔後ケアユニット（PACU）でモルヒネ患者制御鎮痛（PCA）ポンプが提供されます。
6. この研究の潜在的な利点は、C / S後の術後期間の痛みの軽減です（私たちの通常の薬は現在入手できないか、供給が非常に限られています）.
7. 当社の標準薬である IT モルヒネと治験薬である IT ヒドロモルフォンの副作用プロファイルは類似しています。 遅発性呼吸抑制およびかゆみは、IT ヒドロモルフォンで説明されているよりも IT モルヒネで顕著であるため、これは有益である可能性があります。 IT ヒドロモルフォンの作用持続時間は、IT モルヒネほど長くない可能性があります。

この研究は最小限のリスクをもたらします。 これは用量設定研究です。 研究者が使用する投与量は、IT ルートでこの薬の文書化された安全な投与量をはるかに下回っています。