慢性心不全患者における心臓再同期療法後の運動トレーニング

文献レビュー 一般に、CHF 患者は運動能力が低下しており、主な症状は努力不耐性、早期疲労、息切れです。また、末梢および中枢の化学物質過敏症の増加、交感神経活動 (SA) 優勢を伴う交感神経迷走神経バランスの障害、および圧反射 n コントロールの低下も示します。 健常対照者の心筋と比較して、慢性左室機能不全患者の心筋は、シナプス前ノルエピネフリン (NE) 取り込みおよびシナプス後ベータアドレナリン受容体密度の有意な減少によって特徴付けられます。 LVの改造プロセスに寄与する可能性があります。 この概念は、急性心筋梗塞 (MI) の直後に 11C-CGP-12177 を用いた陽電子放出断層撮影法を使用して測定された心筋のベータアドレナリン受容体密度のダウンレギュレーションがフォローアップ時の左室拡張の発生を予測するという発見と一致しています。 . 心筋ベータアドレナリン受容体密度は、拡張型心筋症によりHF患者で減少しているように見え、心筋ベータアドレナリン受容体のダウンレギュレーションは、LV拡張およびHFに進行する肥大型心筋症患者でより顕著です。 したがって、心筋のベータアドレナリン受容体のダウンレギュレーションは、ストレスに対する一般的な非特異的反応である可能性があり、シナプス間隙における局所的な NE 量の増加が原因である可能性があります。 HF で観察される SA の持続的な機能亢進は、中枢性交感神経流出の増加、ニューロン NE 再取り込みの変化、およびアンギオテンシン II による交感神経刺激に対する心血管反応の促進を含むいくつかのメカニズムの結果です。 CRT は、中等度から重度の CHF および心室内伝導遅延を有する患者の受け入れられた治療法です。 12 誘導心電図 (ECG) で 120 ミリ秒以上の QRS 間隔によって識別される心室内伝導遅延は、重度の収縮期 HF 患者の最大 3 分の 1 で発生し、LV の非同期収縮に関連して排出障害を引き起こします。そして、一部の患者では、僧帽弁逆流。 異常な房室結合 (延長された PR 間隔によって識別される) および心エコー図で識別される心室間同期不全も発生する可能性があります。 心房同期両心室ペーシングを用いた CRT は、多くの場合、一回拍出量 (SV) を増加させ、僧帽弁逆流を減少させることにより、心機能を即座に改善します。 重度の心不全患者を対象としたランダム化試験では、CRT によって症状が軽減され、FC が改善され、心不全の悪化による入院回数が減少し、生存率が向上したことが示されました。 CHF の ExT は、ピーク酸素消費量 (VO2peak) の大幅な改善をもたらし、平均で 17% の改善が見込まれます。 FC の改善は、神経ホルモン活性化、末梢異常、および換気機能の改善に関連しているため、これは特に重要です。 換気無酸素性閾値 (VAT) と 6-MWT の有意な増加によって評価されるように、最大​​下運動能力 (SubMaxExC) も改善されます。 CHF 患者 (NYHA II-III) の SubMaxExC の改善は、おそらく骨格筋量 (SMM) の末梢トレーニング適応によるものでした。 理論的には、SMM の強度を向上させることで、最大収縮のより低い % を使用して、トレーニング後に同様の量の作業を行うことができます。 相対的な筋肉収縮が低いと、血中乳酸の生成が少なくなり、それによって二酸化炭素 (CO2) 除去の必要性が減少し、VAT が増加すると予想されます。 VAT の改善は、VAT に関連する心室ダイナミクスに悪影響を与えることなく、患者がより長くより激しく運動できるようになり、虚血性閾値の開始を遅らせる可能性があるため、重要です。 重症 CHF 患者にとって、ExT の効果としての SubMaxExC の改善の真の意味は QOL に関連しています。 以前のすべての研究は、低から中程度のリスクの患者を対象に行われましたが、高リスクの患者は、通常の独立した生活を送るために、おそらくより大きな必要性を持っています. CHFを用いた以前の研究の結果は、ExTが安静時および運動中にNEレベルを低下させ、マイクロニューログラフィーで測定した中枢交感神経の流出を減少させることを示しました。 ExT はまた、交感神経活動から離れて迷走神経の制御を強化し、より良い交感神経と迷走神経のバランスに戻ることで、心拍数 (HR) の変動性と HR の回復を改善します。 さらに、ExT は、CHF 患者の SMM におけるインターロイキン (IL)-6 や誘導性一酸化窒素合成酵素 (iNOS) などのサイトカインの局所発現を大幅に減少させ、単球/マクロファージ内皮細胞を反映する末梢炎症マーカーに有益な効果をもたらします。交流。 ExT のこれらの局所抗炎症効果は、CHF の進行に関連する異化消耗プロセスを軽減する可能性があります。 炎症反応はCHFの発症と進行において病原性の役割を果たすため、これは重要な問題になる可能性があります。 おそらく、一酸化窒素 (NO) の可用性の障害は、内皮依存性の末梢抵抗および導管動脈の弛緩の障害の原因であり、CHF およびその他の重度の症状における FC の低下に寄与する可能性があります。 また、内皮非依存性血管拡張異常は、NOに対する平滑筋反応性の障害、平滑筋へのNO拡散の障害、またはCHFに関連する動脈コンプライアンスの構造的変化の組み合わせに関連している可能性があります。 CRT での ExT の組み合わせは十分に調査されていません。 1 件の小規模パイロット研究 (無作為化されていない) では、機能的能力が向上したことが示唆されました。 最近では、Patwala 等。は、CRT の 3 か月後に 3 か月の ExT を追加して SMM のパフォーマンスを改善することにより、生活の質 (QOL) と VO2peak の改善を報告しました。 この研究では、すべての患者が NYHA のクラス III であり、ExT の期間はわずか 3 か月でした。 高齢の重度の CHF 患者の ExT についてはほとんど知られていません。

計画と方法 この研究プロジェクトの目的は、中等度から重度の CHF を有する虚血性および非虚血性心筋症患者の臨床状態、ANS 機能に対する CRT への ExT の追加の効果を判断することです。 治験責任医師は、以下の特定の目的を評価します。 2-仮説に基づく臨床状態の改善のメカニズムを特定します。 目標 1 の主要なエンドポイントは、臨床状態、すなわち NYHA 機能クラス、全死因死亡率、入院率、心機能、最大およびサブマックス FC です。 目的 2 については、SA、HRV、HRR および血中エンドセリン-1、脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP)、IL-6、腫瘍壊死因子 (TNF)-a、および C 反応性タンパク質 (CRP)。 二次エンドポイントとして、研究者は神経筋機能（NMF）、体組成（BC）、QOLを分析します。 関連性: CHF の有病率の増加とそれに伴う死亡率および罹患率への影響により、HF の予後は過去 20 年間で改善されましたが、心不全の発症後早期の死亡リスクが著しく増加する深刻な状態のままです。症候群。 集団研究では、30 日までに 10% の死亡率があります。 この初期の高リスク期間を生き延びた人の 5 年死亡率は、男性で 54%、女性で 40% です。 CHF 療法の臨床試験では、死亡の 50% が突然死によるものであり、進行性 HF が死亡の約 30% を占めており、この後者の割合は症状の重症度が増すにつれて増加しています。突然死は、診断の最初の6か月以内の死亡のわずか22%を占めており、単一の最も一般的な死因(52%)である.迷走神経の緊張を高め、交感神経の活性化を減らすことによる自律神経制御は、運動 FC、QOL、SMM、血管拡張能力、内皮機能障害を改善し、酸化ストレス、入院および死亡率を減少させます。 より重症の患者に関する情報は入手できず、彼らは最も必要とされている患者であり、彼らの治療は医療費にも大きな影響を与えます. さらに、重度の CHF 患者に対する CRT 後の ExT の効果に関する科学的研究はなく、ANS に対する両方の治療法の効果に関する情報もありません。 したがって、提案されたプロジェクトは、潜在的に大きな臨床的利益を伴う科学的知識の多くの重要なギャップに対処します。 方法: 研究者は、3 つの評価時点での縦断的アプローチを使用して、制御された層別実験計画を使用します: ベースライン、心臓移植前 (CI) (M1)。実験的治療（ET）の3か月後（M2）および6か月後（M3）。 24 ヶ月間の募集の連続になりますが、研究プロトコルはすべての患者で同じになります。 この研究では、最先端の ANS 分析法、すなわち 123I-meta-iodobenzylguanidine (123I-MIBG) によるシンチグラフィーを採用します。 治験責任医師は、臨床的、生理学的および QOL の結果の両方を評価します。 NE の放射性標識類似体である 123I-MIBG を用いた心臓の交感神経ニューロン活動の評価は、HF における交感神経活動の増加の原因となるメカニズム、および交感神経の過活動がどのように有害な作用を及ぼすかについての理解を深めるでしょう。 この技術は、より一般的に使用される筋肉交感神経活動の技術と比較して、心臓で何が起こっているかを理解する上で大きな利点を提供します. M2評価を含めることで、運動強度を更新し、初期データ分析を行うことができます. また、グループ割り当てのプロジェクトで選択された手法 (年齢と病因のランダム化によって層別化) は、年齢と病因が異なる患者が ExT に対して異なる反応を示したため、予想される変化が ET に関連するかどうかを評価する最良の機会を提供します。 ExT の設計は Wisloff の結果に基づいて行われました。 以前の結果がより良い結果を示したため、AEはAITで開発されますが、患者の臨床状態と介入期間が長いため、別の（より遅い）運動処方の進行を採用します. 有酸素運動の間隔を短くして開始し、2 か月目の終わりにのみ、研究者は Wisloff らと同じプロトコルを使用します。 継続的な運動トレーニング法と比較して、この方法は、心不全患者が過度のストレスや疲労の悪影響を受けることなく、短時間の高強度の運動 (心臓の能力に負荷をかける) を完了することを可能にします。 ExT プログラムのもう 1 つの違いは、抵抗運動と感覚運動運動 (SME) が組み込まれていることです。 これらのタイプの運動は、CHF患者のSMMの欠如を改善し、日常生活の活動とQOLにプラスの結果をもたらし、有酸素運動モードに関与していない筋肉の筋肉のパフォーマンスを向上させます. このプロジェクトは、重度のCHF患者の中枢性および末梢性の障害の原因となる内皮機能不全につながる高い交感神経活性化（SA）を軽減するための有用で強力な治療法の証拠を提供できます。 CHF患者では、代償メカニズムとしてSAが最初に増加します。しかし、アドレナリン作動系の刺激が慢性的に上昇すると、心筋リモデリングのプロセスが維持されます。 もう 1 つの結果は、おそらく NO の利用可能性の障害による、末梢抵抗および導管動脈の内皮依存性弛緩障害として現れる内皮機能障害です。 CRT から予想される変化に加えて、AIT を使用する ExT プロトコルを追加し、持久力と SME をこれらの患者に含めることで、臨床的および生理学的転帰の両方を最大化できるという仮説を立てています。 私たちのプロジェクトは、交感神経と副交感神経の ANS が心臓自体に作用し、これらが重度の CHF 患者の ET の 6 か月にわたってどのように変化するかについての証拠を提供する最初のプロジェクトです。 選択した評価手法を組み合わせることで、予想される適応とその根底にあるメカニズムの概要を把握できます。 私たちの知る限り、このプロジェクトは、正確で有効な方法で、中等度から重度の CHF 患者の ANS での CRT 直後の 6 か月の ExT プログラムの利点に取り組む最初のプロジェクトです。 これらの結果を NMF、BC、QOF、および臨床状態の改善と関連付けることは、これらの患者の全体的な健康状態に対する ExT の影響をさらに理解するのに役立ちます。 また、ExT プログラムの期間が長くなり、M2 アセスメントが含まれることで、変更プロセスのより正確な分析が可能になります。 期待される結果: この研究はまず、CHF 患者における併用療法の意味をよりよく理解することに貢献します。 この研究は、中枢性および末梢性両方の ANS の変化の広範な特徴付けを提供できます。これは、患者の日常生活に直接的な影響を与える病気の安定化または退縮に大きな価値があります。 対照群と比較したExT群は、プロジェクトに含まれるすべての生理学的変数を改善することが期待されています。 研究者はまた、ExTグループが臨床転帰と健康関連QOLの改善を示し、全体的な医療費の削減につながることを期待しています.