Cvičební trénink po srdeční resynchronizační terapii u pacientů s chronickým srdečním selháním

Přehled literatury Obecně mají pacienti s CHF sníženou zátěžovou kapacitu s hlavními příznaky intolerance námahy, časné únavy a dušnosti. Vykazují také zvýšenou periferní a centrální chemosenzitivitu, poruchu sympatovagální rovnováhy s převahou sympatické aktivity (SA) a depresi baroreflexu n kontroly. Ve srovnání s myokardem zdravých kontrol je myokard pacientů s chronickou dysfunkcí LK charakterizován signifikantním snížením presynaptického vychytávání norepinefrinu (NE) a postsynaptické hustoty beta adrenoceptorů. U pacientů s CHF je v srdci generalizované zvýšení SA které by mohly přispět k procesu přestavby LV. Tento koncept je v souladu se zjištěním, že down-regulace hustoty beta-adrenoceptorů myokardu, měřená pomocí pozitronové emisní tomografie s 11C-CGP-12177, brzy po akutním infarktu myokardu (MI) je prediktivní pro výskyt dilatace LK při sledování . Hustota beta-adrenoceptorů myokardu se zdá být snížena u pacientů se srdečním selháním v důsledku dilatační kardiomyopatie a down-regulace beta-adrenoceptorů myokardu je výraznější u pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií, kteří pokračují k dilataci LK a srdečnímu selhání. Proto může být down-regulace beta-adrenoceptorů myokardu obecnou nespecifickou odpovědí na stres a mohla by být způsobena lokálně zvýšeným množstvím NE v synaptické štěrbině. Trvalá hyperaktivita SA pozorovaná u srdečního selhání je důsledkem několika mechanismů včetně zvýšeného odtoku centrálního sympatiku, změněného zpětného vychytávání NE neuronů a usnadnění kardiovaskulární odpovědi na sympatickou stimulaci angiotensinem II. CRT je uznávanou léčbou u pacientů se středně těžkým až těžkým srdečním selháním a zpožděním intraventrikulárního vedení. Zpoždění intraventrikulárního vedení, identifikované QRS intervalem 120 ms nebo více na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), se vyskytuje až u třetiny pacientů s těžkým systolickým srdečním selháním a je spojeno s dyssynchronní kontrakcí LK, což vede k poruše vyprazdňování a u některých pacientů mitrální regurgitace. Může se také objevit abnormální atrioventrikulární spojení (identifikováno prodlouženým PR intervalem) a interventrikulární dyssynchronie identifikovaná na echokardiogramu. CRT se síňovou synchronizovanou biventrikulární stimulací často okamžitě zlepšuje srdeční výkon zvýšením tepového objemu (SV) a snížením mitrální regurgitace. Randomizované studie zahrnující pacienty se závažným srdečním selháním ukázaly, že CRT vedla ke snížení symptomů a zlepšení FC, snížení počtu hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání a prodloužení přežití. ExT v CHF produkují významná zlepšení ve špičkové spotřebě kyslíku (VO2peak) s očekávaným průměrným zlepšením o 17 %. To je zvláště důležité, protože zlepšení FC souvisí se zlepšením neurohormonální aktivace, periferních abnormalit a ventilační funkce. Submaximální zátěžová kapacita (SubMaxExC) je také zlepšena, jak bylo hodnoceno významným zvýšením ventilačního anaerobního prahu (VAT) a 6-MWT. Zlepšení SubMaxExC u pacientů s CHF (NYHA II-III) bylo pravděpodobně způsobeno periferními tréninkovými adaptacemi hmoty kosterního svalstva (SMM). Teoreticky by zlepšením síly SMM bylo použito nižší % maximální kontrakce k provedení podobného množství práce po tréninku. Očekává se, že nižší relativní svalová kontrakce bude produkovat méně krevního laktátu, čímž se sníží potřeba eliminace oxidu uhličitého (CO2), čímž se zvýší DPH. Zlepšení DPH je důležité, protože by umožnilo pacientům cvičit déle a intenzivněji bez negativních změn komorové dynamiky spojené s DPH a mohlo by případně oddálit nástup ischemického prahu. U pacientů s těžkým CHF je skutečný význam zlepšení SubMaxExC jako efektu ExT spojen s QOL, protože zapojení do každodenních aktivit nevyžaduje VO2peak. Všechny předchozí studie byly provedeny s pacienty s nízkým až středním rizikem, ale pacienti s vysokým rizikem pravděpodobně mají větší potřebu vést normální, nezávislý život. Výsledky předchozích studií s CHF ukázaly, že ExT snižuje hladiny NE v klidu a během zátěže, snižuje odtok centrálního sympatického nervu měřený mikroneurografií. ExT také zlepšuje vagovou kontrolu s posunem od sympatické aktivity a zlepšuje variabilitu srdeční frekvence (HR) a obnovu HR s návratem k lepší sympatiko-vagální rovnováze. Kromě toho ExT způsobuje významné snížení lokální exprese cytokinů, jako je interleukin (IL)-6 a indukovatelná syntáza oxidu dusnatého (iNOS) v SMM pacientů s CHF a má příznivý účinek na periferní zánětlivé markery odrážející monocyty/makrofágy-endoteliální buňky interakce. Tyto lokální protizánětlivé účinky ExT mohou zmírnit proces katabolického chřadnutí spojený s progresí CHF. To může být důležitý problém, protože zánětlivé reakce hrají patogenní roli ve vývoji a progresi CHF. Pravděpodobně zhoršená dostupnost oxidu dusnatého (NO) je zodpovědná za narušenou endotelově závislou relaxaci periferní rezistence a konduitových tepen a může přispívat ke snížení FC u CHF a dalších závažných symptomů. Také abnormality vazodilatace nezávislé na endotelu se mohou týkat kombinace zhoršené odezvy hladkého svalstva na NO, zhoršené difúze NO do hladkého svalstva nebo strukturálních změn arteriální poddajnosti spojených s CHF. Kombinace ExT v CRT není dobře prozkoumána. Jedna malá pilotní studie (nerandomizovaná) naznačila, že se funkční kapacita zlepšila. Nedávno Patwala et al. zaznamenali zlepšení kvality života (QOL) a VO2peak prostřednictvím zlepšeného výkonu SMM s přidáním 3měsíčního ExT 3 měsíce po CRT. V této studii byli všichni pacienti ve třídě III NYHA a ExT trvala pouze 3 měsíce. O ExT u starších pacientů s těžkým CHF je známo jen málo.

Plán a metody Účelem tohoto výzkumného projektu je určit účinky přidání ExT k CRT na klinický stav, funkci ANS u pacientů s ischemickou a neischemickou kardiomyopatií se středně těžkým až těžkým CHF. Zkoušející vyhodnotí následující specifické cíle: 1- Stanovit účinky dlouhodobého programu ExT po CRT na klinický výsledek; 2-Identifikujte mechanismy předpokládaného zlepšení klinického stavu. Primárními cílovými body pro cíl 1 jsou klinický stav, jmenovitě funkční třída NYHA, mortalita ze všech příčin, četnost hospitalizací, srdeční funkce a maximální a SubMax FC. Pro cíl 2 SA, HRV, HRR a krevní endotelin-1, mozkový natriuretický peptid (BNP), IL-6, tumor nekrotizující faktor (TNF)-a a C reaktivní protein (CRP). Jako sekundární koncové body budou vyšetřovatelé analyzovat neuromuskulární funkci (NMF), složení těla (BC) a QOL. Význam: Kvůli zvýšené prevalenci CHF a následným důsledkům pro mortalitu a morbiditu se prognóza srdečního selhání v posledních 20 letech zlepšila, ale zůstává závažným stavem s výrazně zvýšeným rizikem úmrtí v časném období po nástupu onemocnění. syndrom. V populačních studiích je 10% úmrtnost do 30 dnů. U těch, kteří přežijí toto rané vysoce rizikové období, je 5letá úmrtnost 54 % u mužů a 40 % u žen. V klinických studiích léčby CHF je 50 % úmrtí způsobeno náhlou smrtí a progresivní srdeční selhání představuje přibližně 30 % úmrtí, přičemž tento podíl se zvyšuje se zvyšující se symptomatickou závažností. V populačních studiích zahrnujících pacienty s nově vzniklým srdečním selháním se objevuje progresivní srdeční selhání. být jedinou nejčastější příčinou smrti (52 %), přičemž náhlá smrt představuje pouze 22 % úmrtí během prvních 6 měsíců od diagnózy. ExT se ukázala být účinná u pacientů s CHF NYHA II-III, protože zlepšuje autonomní kontrola zvýšením tonusu vagu a snížením aktivace sympatiku, zlepšuje zátěžovou FC, QOL, SMM, vazodilatační kapacitu, endoteliální dysfunkci a snižuje oxidační stres, hospitalizaci a mortalitu. U závažnějších pacientů nejsou k dispozici žádné informace a jsou to pacienti, kteří jsou nejvíce v nouzi a jejich léčba také významně ovlivní náklady na zdravotní péči. Navíc chybí vědecký výzkum účinků ExT po CRT na pacienty se závažným CHF a neexistují žádné informace o účincích obou terapií na ANS. Navrhovaný projekt tak bude řešit řadu důležitých mezer ve vědeckých znalostech s potenciálně velkými klinickými přínosy. Metody: Výzkumníci použijí kontrolovaný stratifikovaný experimentální design s použitím longitudinálního přístupu se 3 časovými body hodnocení: základní linie, před srdečním implantátem (CI) (M1); ve 3 (M2) a 6 měsících (M3) po experimentální terapii (ET). Bude se jednat o nepřetržitý nábor během 24 měsíců, ale protokol studie bude stejný pro všechny pacienty. Studie bude využívat nejmodernější metody analýzy ANS, konkrétně scintigrafii s 123I-meta-jodbenzylguanidinem (123I-MIBG). Vyšetřovatelé vyhodnotí klinické, fyziologické a QOL výsledky. Hodnocení aktivity srdečních sympatických neuronů pomocí 123I-MIBG, radioaktivně značeného analogu NE, zlepší pochopení mechanismů odpovědných za zvýšenou aktivitu sympatiku u srdečního selhání a toho, jak hyperaktivita sympatiku působí škodlivé účinky. Tato technika nabízí obrovskou výhodu pro pochopení toho, co se děje v srdci, ve srovnání s běžněji používanou technikou svalové aktivity sympatického nervu. Zahrnutí hodnocení M2 nám umožní aktualizovat intenzitu cvičení a také provést počáteční analýzu dat. Také technika zvolená v našem projektu pro skupinové přiřazení (stratifikovaná randomizací podle věku a etiologie) poskytuje nejlepší příležitost zhodnotit, zda očekávané změny budou souviset s ET, protože pacienti s různým věkem a etiologií reagovali na ExT odlišně. ExT design byl proveden na základě Wisloffových výsledků. AE bude vyvinut s AIT, protože předchozí výsledky ukázaly lepší výsledky, ale vzhledem ke klinickému stavu našich pacientů a delšímu trvání intervence použijeme jinou (pomalejší) progresi předpisu cvičení. Začneme kratšími aerobními intervaly a teprve na konci 2. měsíce budou vyšetřovatelé používat stejný protokol jako Wisloff et al. Ve srovnání s metodami kontinuálního cvičení umožňuje tato metoda pacientům se srdečním selháním dokončit krátká období cvičení s vysokou intenzitou (která zatěžuje srdeční schopnosti), ale bez škodlivých účinků nadměrného stresu a únavy. Dalším rozdílem v programu ExT je začlenění odporových a senzomotorických cvičení (SME). Tyto typy cvičení zlepší nedostatek SMM u pacientů s CHF, což má pozitivní důsledky v činnostech každodenního života a QOL, a zlepší svalovou výkonnost svalů, které nejsou zapojeny do aerobního režimu cvičení. Tento projekt může poskytnout důkazy pro užitečnou a účinnou léčbu ke snížení vysoké aktivace sympatiku (SA), která vede k endoteliální dysfunkci přispívající k centrálnímu i perifernímu postižení u pacientů s těžkým CHF. U pacientů s CHF je SA zpočátku zvýšena jako kompenzační mechanismus; chronicky zvýšená stimulace adrenergního systému je však spojena s udržením procesu remodelace myokardu. Dalším důsledkem je endoteliální dysfunkce projevující se poruchou endotelově závislé relaxace periferní rezistence a konduitových tepen, pravděpodobně v důsledku zhoršené dostupnosti NO. Kromě očekávaných změn oproti CRT předpokládáme, že přidání protokolu ExT využívající AIT a zahrnutí vytrvalosti a SME u těchto pacientů maximalizuje klinické i fyziologické výsledky. Náš projekt bude první, kdo poskytne důkazy o působení sympatického a parasympatického ANS na samotné srdce a o tom, jak mohou být změněny během 6 měsíců ET u pacientů s těžkým CHF. Kombinace vybraných hodnotících technik umožní přehled očekávaných úprav a základních mechanismů. Pokud je nám známo, tento projekt bude prvním, který se přesnými a validními metodami zaměří na přínosy 6měsíčního programu ExT těsně po CRT na ANS pacientů se středně těžkým až těžkým CHF. Propojení těchto výsledků s NMF, BC, QOF a zlepšením klinického stavu přispěje k dalšímu pochopení dopadu ExT na celkový zdravotní stav těchto pacientů. Také delší období programu ExT a zahrnutí hodnocení M2 umožní přesnější analýzu procesu změny. Očekávané výsledky: Tato studie přispěje především k lepšímu pochopení důsledků kombinované terapie u pacientů s CHF. Tato studie může poskytnout rozsáhlou charakteristiku změn v ANS jak centrálních, tak periferních, které budou mít velký význam pro stabilizaci nebo regresi onemocnění s přímým dopadem na každodenní život pacienta. Očekává se, že skupina ExT ve srovnání s kontrolní skupinou zlepší všechny fyziologické proměnné zahrnuté v projektu, jak bylo pozorováno v předchozích studiích u pacientů s méně závažným CHF, a to povede ke zlepšení klinického stavu. Vyšetřovatelé také očekávají, že skupina ExT vykáže lepší zlepšení klinických výsledků a QOL související se zdravím, což povede ke snížení celkových nákladů na zdravotní péči.