Motionstræning efter hjerteresynkroniseringsterapi hos patienter med kronisk hjertesvigt

Litteraturgennemgang Generelt har CHF-patienter nedsat træningskapacitet, med hovedsymptomer på anstrengelsesintolerance, tidlig træthed og åndenød. De udviser også øget perifer og central kemosensitivitet, nedsat sympathovagal balance med dominans af sympatisk aktivitet (SA) og deprimeret baroreflex n kontrol. Sammenlignet med myokardiet hos raske kontroller er myokardiet hos patienter med kronisk LV-dysfunktion karakteriseret ved en signifikant reduktion af præsynaptisk noradrenalin (NE) optagelse og postsynaptisk beta-adrenoceptordensitet. Der er generaliseret øget SA i hjertet af patienter med CHF som kan bidrage til ombygningsprocessen af ​​LV. Dette koncept er i overensstemmelse med konstateringen af, at nedregulering af myokardie beta-adrenoceptor-densitet, målt ved hjælp af positronemissionstomografi med 11C-CGP-12177, kort efter akut myokardieinfarkt (MI) er forudsigelig for forekomsten af ​​LV-dilatation ved opfølgning . Myokardie beta-adrenoceptor-densitet synes reduceret hos patienter med HF på grund af dilateret kardiomyopati, og nedregulering af myokardie beta-adrenoceptor er mere udtalt hos patienter med hypertrofisk kardiomyopati, som fortsætter til LV-dilatation og HF. Derfor kan myokardie beta-adrenoceptor-nedregulering være en generel uspecifik reaktion på stress og kan skyldes en lokalt øget mængde af NE i den synaptiske kløft. Den vedvarende hyperaktivitet af SA observeret i HF er konsekvensen af ​​adskillige mekanismer, herunder øget central sympatisk udstrømning, ændret neuronal NE-genoptagelse og lettelse af kardiovaskulær respons på sympatisk stimulering af angiotensin II. CRT er en accepteret behandling for patienter med moderat til svær CHF og intraventrikulær ledningsforsinkelse. Intraventrikulære ledningsforsinkelser, identificeret ved et QRS-interval på 120 msek eller mere på et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), forekommer hos op til en tredjedel af patienterne med svær systolisk HF og er forbundet med dyssynkron kontraktion af LV, hvilket fører til nedsat tømning og hos nogle patienter mitral regurgitation. Unormal atrioventrikulær kobling (identificeret ved et forlænget PR-interval) og interventrikulær dyssynkroni, identificeret på et ekkokardiogram, kan også forekomme. CRT med atrialsynkroniseret biventrikulær pacing forbedrer ofte hjerteydelsen øjeblikkeligt ved at øge slagvolumen (SV) og reducere mitral regurgitation. Randomiserede forsøg med patienter med svær HF viste, at CRT resulterede i en reduktion af symptomer og forbedret FC, en reduktion i antallet af hospitalsindlæggelser for forværring af HF og øget overlevelse. ExT i CHF giver meningsfulde forbedringer i maksimalt iltforbrug (VO2peak) med en forventet gennemsnitlig forbedring på 17%. Dette er især vigtigt, da forbedring af FC er relateret til forbedringen i neurohormonal aktivering, perifere abnormiteter og ventilatorisk funktion. Submaksimal træningskapacitet (SubMaxExC) er også forbedret, vurderet ved en signifikant stigning i den ventilatoriske anaerobe tærskel (VAT) og i 6-MWT. Forbedringen i SubMaxExC hos CHF-patienter (NYHA II-III) skyldtes sandsynligvis perifere træningstilpasninger i skeletmuskelmasse (SMM). Teoretisk set, ved at forbedre SMM-styrken, ville en lavere % af maksimal kontraktion blive brugt til at udføre en tilsvarende mængde arbejde efter træning. En lavere relativ muskelkontraktion ville forventes at producere mindre blodlaktat og derved mindske behovet for kuldioxid (CO2)-eliminering og dermed øge momsen. Forbedringen i moms er vigtig, da den vil give patienterne mulighed for at træne længere og hårdere uden negative ændringer i ventrikulær dynamik forbundet med momsen og muligvis forsinke begyndelsen af ​​den iskæmiske tærskel. For patienter med svær CHF er den virkelige betydning af forbedring SubMaxExC som effekt af ExT relateret til QOL, da engagementet i daglige aktiviteter ikke kræver VO2peak. Alle de tidligere undersøgelser blev udført med patienter med lav til moderat risiko, men patienter med høj risiko har sandsynligvis et større behov for at leve et normalt, selvstændigt liv. Resultater fra tidligere studier med CHF viste, at ExT reducerer NE-niveauer i hvile og under træning, reducerer central sympatisk nerveudstrømning målt ved mikroneurografi. ExT forbedrer også vagal kontrol med et skift væk fra sympatisk aktivitet og forbedrer pulsvariabilitet (HR) og HR-gendannelse med en tilbagevenden til en bedre sympatisk-vagal balance. Ydermere producerer ExT signifikant reduktion i den lokale ekspression af cytokiner såsom interleukin (IL)-6 og inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS) i SMM af CHF-patienter og har en gavnlig effekt på perifere inflammatoriske markører, der afspejler monocyt/makrofag-endotelcelle interaktion. Disse lokale antiinflammatoriske virkninger af ExT kan dæmpe den kataboliske spildproces, der er forbundet med progressionen af ​​CHF. Dette kan være et vigtigt spørgsmål, da inflammatoriske reaktioner spiller en patogen rolle i udviklingen og progressionen af ​​CHF. Sandsynligvis er den nedsatte tilgængelighed af nitrogenoxid (NO) ansvarlig for den svækkede endotelafhængige afslapning af perifer modstand og ledningsarterier og kan bidrage til den reducerede FC i CHF og andre alvorlige symptomer. Endotel-uafhængige vasodilatationsabnormaliteter kan også relateres til en kombination af nedsat glat muskulaturs reaktion på NO, svækket NO-diffusion til den glatte muskel eller strukturelle ændringer i arteriel compliance forbundet med CHF. Kombinationen af ​​ExT i CRT er ikke blevet grundigt undersøgt. En lille pilotundersøgelse (ikke randomiseret) antydede, at den funktionelle kapacitet blev forbedret. For nylig har Patwala et al. rapporterede forbedringer i livskvalitet (QOL) og VO2peak gennem forbedret SMM-ydeevne med tilføjelse af en 3-måneders ExT 3-måneder efter CRT. I denne undersøgelse var alle patienter i klasse III af NYHA og en ExT kun 3 måneders varighed. Lidt er kendt om ExT for ældre alvorlige CHF-patienter.

Plan og metoder Formålet med dette forskningsprojekt er at bestemme virkningerne af at tilføje ExT til CRT på klinisk status, ANS-funktion, hos iskæmiske og ikke-iskæmiske kardiomyopatipatienter med moderat til svær CHF. Efterforskerne vil evaluere de følgende specifikke mål: 1- At bestemme virkningerne af et langsigtet ExT-program efter CRT giver på det kliniske resultat; 2-Identificer mekanismerne bag de hypotesemæssige forbedringer i klinisk status. De primære endepunkter for mål 1 er den kliniske status, nemlig NYHA funktionsklasse, mortalitet af alle årsager, indlæggelsesrate, hjertefunktion og maksimal og SubMax FC. For mål 2 SA, HRV, HRR og blodendothelin-1, hjernenatriuretisk peptid (BNP), IL-6, tumornekrosefaktor (TNF)-a og C-reaktivt protein (CRP). Som sekundære endepunkter vil efterforskerne analysere neuromuskulær funktion (NMF), kropssammensætning (BC) og QOL. Relevans: På grund af øget prævalens af CHF og deraf følgende implikationer for dødelighed og sygelighedsrater er prognosen for HF forbedret i de sidste 20 år, men det er fortsat en alvorlig tilstand med en markant øget risiko for død i den tidlige periode efter debut af syndrom. I befolkningsundersøgelser er der 10 % dødelighed med 30 dage. For dem, der overlever denne tidlige højrisikoperiode, er 5-års dødeligheden 54 % hos mænd og 40 % hos kvinder. I kliniske forsøg med CHF-terapi skyldes 50 % af dødsfaldene pludselig død, og progressiv HF tegner sig for omkring 30 % af dødsfaldene, denne sidstnævnte andel stiger, efterhånden som den symptomatiske sværhedsgrad øges. at være den mest almindelige dødsårsag (52 %), hvor pludselig død kun tegner sig for 22 % af dødsfaldene inden for de første 6 måneder efter diagnosen. ExT har vist sig at være effektivt hos CHF-patienter NYHA II-III, da det forbedrer autonom kontrol ved at forbedre vagus tonus og reducere sympatisk aktivering, forbedrer træning FC, QOL, SMM, vasodilatorkapacitet, endotel dysfunktion og mindsker oxidativ stress, hospitalsindlæggelse og dødelighed. Ingen information er tilgængelig om mere alvorlige patienter, og det er de patienter, der har størst behov, og deres behandling vil også have en betydelig indvirkning på sundhedsplejeomkostningerne. Desuden er videnskabelig forskning fraværende om virkningerne af ExT efter CRT på alvorlige CHF-patienter, og der er ingen information om virkningerne af begge terapier på ANS. Det foreslåede projekt vil således adressere en række vigtige huller i videnskabelig viden med potentielt store kliniske fordele. Metoder: Forskerne vil bruge et kontrolleret stratificeret eksperimentelt design, ved hjælp af en longitudinel tilgang med 3 vurderingstidspunkter: baseline, før hjerteimplantatet (CI) (M1); ved 3 (M2) og 6 måneder (M3) efter den eksperimentelle terapi (ET). Det vil være et kontinuum af rekruttering i løbet af de 24 måneder, men undersøgelsesprotokollen vil være den samme for alle patienter. Undersøgelsen vil anvende state of the art metoder til ANS-analyse, nemlig scintigrafi med 123I-meta-iodbenzylguanidin (123I-MIBG). Efterforskerne vil evaluere både kliniske, fysiologiske og QOL-resultater. Vurderingen af ​​hjertesympatisk neuronal aktivitet med 123I-MIBG, en radiomærket analog af NE, vil forbedre forståelsen af ​​de mekanismer, der er ansvarlige for øget sympatisk aktivitet i HF, og hvordan sympatisk overaktivitet udøver sine skadelige virkninger. Denne teknik giver en enorm fordel for at forstå, hvad der sker i hjertet, sammenlignet med den mere almindeligt anvendte teknik med muskelsympatisk nerveaktivitet. Medtagelsen af ​​en M2-vurdering vil give os mulighed for at opdatere træningsintensiteten og også at udføre indledende dataanalyse. Også teknikken valgt i vores projekt til gruppeopgave (stratificeret efter alder og ætiologi randomisering), giver den bedste mulighed for at evaluere, om de forventede ændringer vil være relateret til ET, da patienter med forskellig alder og ætiologi reagerede forskelligt på ExT. ExT-designet blev lavet baseret på Wisloffs resultater. AE vil blive udviklet med en AIT, da tidligere resultater viste bedre resultater, men på grund af vores patienters kliniske status og længere interventionsvarighed vil vi anvende en anden (langsommere) træningsreceptprogression. Vi vil begynde med kortere aerobe intervaller og først i slutningen af ​​2. måned vil efterforskerne bruge samme protokol som Wisloff et al. Sammenlignet med kontinuerlige træningsmetoder giver denne metode patienter med HF mulighed for at gennemføre korte perioder med træning med høj intensitet (som understreger hjertets evner), men uden skadelige virkninger af unødig stress og træthed. En anden forskel i ExT-programmet er inkorporeringen af ​​resistive og sansemotoriske øvelser (SME). Disse typer øvelser vil forbedre manglen på SMM hos CHF-patienterne, hvilket giver positive konsekvenser i dagligdagens aktiviteter og QOL, og vil forbedre muskelydelsen for muskler, der ikke er involveret i den aerobe træningsform. Dette projekt kan give bevis for en nyttig og kraftfuld behandling til at reducere den høje sympatiske aktivering (SA), der fører til en endotel dysfunktion, der bidrager til både centrale og perifere svækkelser hos patienter med svær CHF. Hos CHF-patienter øges SA initialt som en kompenserende mekanisme; dog er kronisk forhøjet stimulering af det adrenerge system forbundet med at opretholde processen med myokardieomdannelse. En anden konsekvens er endoteldysfunktion manifesteret som nedsat endotelafhængig afslapning af perifer modstand og ledningsarterier, højst sandsynligt på grund af nedsat tilgængelighed af NO. Udover de forventede ændringer fra CRT antager vi, at tilføjelse af en ExT-protokol, der bruger AIT og inklusion af udholdenhed og SME til disse patienter, vil maksimere både kliniske og fysiologiske resultater. Vores projekt vil være det første til at give bevis for sympatisk og parasympatisk ANS-virkning på selve hjertet, og hvordan disse kan ændres over 6 måneders ET hos patienter med svær CHF. Kombinationen af ​​de udvalgte vurderingsteknikker vil give et overblik over de forventede tilpasninger og de underliggende mekanismer. Så vidt vi ved, vil dette projekt være det første, der med præcise og valide metoder behandler fordelene ved et 6-måneders ExT-program lige efter CRT på ANS hos moderat til svær CHF-patienter. Sammenkædning af disse resultater med NMF, BC, QOF og kliniske statusforbedringer vil bidrage til yderligere at forstå virkningen af ​​ExT på den overordnede helbredsstatus for disse patienter. Den længere periode af ExT-programmet og inddragelsen af ​​M2-vurderingen vil også muliggøre en mere præcis analyse af forandringsprocessen. Forventede resultater: Denne undersøgelse vil for det første bidrage til en bedre forståelse af implikationerne af en kombineret behandling hos CHF-patienter. Denne undersøgelse kan give en omfattende karakterisering af ændringer i ANS både centralt og perifert, hvilket vil være af stor værdi for stabilisering eller regression af sygdommen med direkte indvirkning på patientens dagligdag. Det forventes, at ExT-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen vil forbedre alle de fysiologiske variabler, der indgår i projektet, som det blev observeret i tidligere studier med mindre alvorlige CHF-patienter, og dette vil føre til forbedringer i klinisk status. Efterforskerne forventer også, at ExT-gruppen viser en bedre forbedring i de kliniske resultater og i sundhedsrelateret QOL, hvilket fører til et fald i de samlede sundhedsomkostninger.