Trening etter hjerteresynkroniseringsterapi hos pasienter med kronisk hjertesvikt

Litteraturgjennomgang Vanligvis har CHF-pasienter redusert treningskapasitet, med hovedsymptomer på innsatsintoleranse, tidlig tretthet og pustløshet. De viser også økt perifer og sentral kjemosensitivitet, nedsatt sympathovagal balanse med overvekt av sympatisk aktivitet (SA) og deprimert barorefleks n-kontroll. Sammenlignet med myokard hos friske kontroller, er myokard hos pasienter med kronisk LV-dysfunksjon preget av en betydelig reduksjon av pre-synaptisk noradrenalin (NE) opptak og postsynaptisk beta-adrenoceptor-tetthet. Det er generalisert økt SA i hjertet av pasienter med CHF som kan bidra til ombyggingsprosessen av LV. Dette konseptet stemmer overens med funnene om at nedregulering av myokard beta-adrenoceptor-tetthet, målt ved bruk av positronemisjonstomografi med 11C-CGP-12177, like etter akutt hjerteinfarkt (MI) er prediktiv for forekomsten av LV-dilatasjon ved oppfølging . Myokard beta-adrenoreseptortetthet synes redusert hos pasienter med HF på grunn av utvidet kardiomyopati og nedregulering av myokard beta-adrenoceptor er mer uttalt hos pasienter med hypertrofisk kardiomyopati som fortsetter til LV-dilatasjon og HF. Derfor kan myokardial beta-adrenoceptor-nedregulering være en generell uspesifikk respons på stress og kan skyldes en lokalt økt mengde NE i synaptisk spalte. Den vedvarende hyperaktiviteten til SA observert i HF er konsekvensen av flere mekanismer, inkludert økt sentral sympatisk utstrømning, endret nevronalt NE-reopptak og tilrettelegging av kardiovaskulær respons på sympatisk stimulering av angiotensin II. CRT er en akseptert behandling for pasienter med moderat til alvorlig CHF og intraventrikulær ledningsforsinkelse. Intraventrikulære ledningsforsinkelser, identifisert av et QRS-intervall på 120 msek eller mer på et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), forekommer hos opptil en tredjedel av pasientene med alvorlig systolisk HF og er assosiert med dyssynkron sammentrekning av LV, noe som fører til nedsatt tømming og, hos noen pasienter, mitral regurgitasjon. Unormal atrioventrikulær kobling (identifisert ved et forlenget PR-intervall) og interventrikulær dyssynkroni, identifisert på et ekkokardiogram, kan også forekomme. CRT med atrialsynkronisert biventrikulær pacing forbedrer ofte hjerteytelsen umiddelbart, ved å øke slagvolumet (SV) og redusere mitralregurgitasjon. Randomiserte studier som involverte pasienter med alvorlig HF viste at CRT resulterte i en reduksjon i symptomer og forbedret FC, en reduksjon i antall sykehusinnleggelser for forverret HF og økt overlevelse. ExT i CHF gir meningsfulle forbedringer i topp oksygenforbruk (VO2peak) med en forventet gjennomsnittlig forbedring på 17 %. Dette er spesielt viktig siden forbedring i FC er relatert til forbedring i nevrohormonell aktivering, perifere abnormiteter og ventilasjonsfunksjon. Submaksimal treningskapasitet (SubMaxExC) er også forbedret, vurdert ved en betydelig økning i den respiratoriske anaerobe terskelen (VAT) og i 6-MWT. Forbedringen i SubMaxExC hos CHF-pasienter (NYHA II-III) skyldtes sannsynligvis perifere treningstilpasninger i skjelettmuskelmasse (SMM). Teoretisk sett, ved å forbedre SMM-styrken, vil en lavere % av maksimal kontraksjon bli brukt til å utføre en tilsvarende mengde arbeid etter trening. En lavere relativ muskelkontraksjon vil forventes å produsere mindre blodlaktat, og dermed redusere behovet for karbondioksid (CO2) eliminering, og dermed øke momsen. Forbedringen i merverdiavgiften er viktig ettersom den vil gjøre det mulig for pasienter å trene lenger og hardere uten negative endringer i ventrikkeldynamikken knyttet til momsen og muligens kan forsinke utbruddet av den iskemiske terskelen. For alvorlige CHF-pasienter er den virkelige betydningen av forbedring SubMaxExC som effekt av ExT relatert til QOL siden engasjementet i daglige aktiviteter ikke krever VO2peak. Alle de tidligere studiene ble gjort med pasienter med lav til moderat risiko, men høyrisikopasienter har sannsynligvis et større behov for å leve et normalt, selvstendig liv. Resultater fra tidligere studier med CHF viste at ExT reduserer NE-nivåer i hvile og under trening, reduserer sentral sympatisk nerveutstrømning målt ved mikronevrografi. ExT forbedrer også vagal kontroll med et skifte bort fra sympatisk aktivitet, og forbedrer hjertefrekvensvariabilitet (HR) og HR-gjenoppretting med en retur til en bedre sympatisk-vagal balanse. Videre produserer ExT betydelig reduksjon i det lokale uttrykket av cytokiner som interleukin (IL)-6 og induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) i SMM av CHF-pasienter og har en gunstig effekt på perifere inflammatoriske markører som reflekterer monocytt/makrofag-endotelcelle interaksjon. Disse lokale antiinflammatoriske effektene av ExT kan dempe den katabolske sløsingsprosessen forbundet med utviklingen av CHF. Dette kan være et viktig problem siden inflammatoriske responser spiller en patogen rolle i utviklingen og progresjonen av CHF. Sannsynligvis er den nedsatte tilgjengeligheten av nitrogenoksid (NO) ansvarlig for den svekkede endotelavhengige relakseringen av perifer motstand og ledningsarterier og kan bidra til redusert FC i CHF og andre alvorlige symptomer. Endotel-uavhengige vasodilatasjonsabnormaliteter kan også relateres til en kombinasjon av nedsatt glattmuskelrespons på NO, svekket NO-diffusjon til glattmuskulatur eller strukturelle endringer i arteriell etterlevelse assosiert med CHF. Kombinasjonen av ExT i CRT er ikke godt undersøkt. En småskala pilotstudie (ikke randomisert) antydet at funksjonskapasiteten ble forbedret. Mer nylig har Patwala et al. rapporterte forbedringer i livskvalitet (QOL) og VO2peak gjennom forbedret SMM-ytelse med tillegg av en 3-måneders ExT 3-måneder etter CRT. I denne studien var alle pasientene i klasse III av NYHA og en ExT med kun 3 måneders varighet. Lite er kjent om ExT for eldre alvorlige CHF-pasienter.

Plan og metoder Formålet med dette forskningsprosjektet er å bestemme effekten av å legge ExT til CRT på klinisk status, ANS-funksjon, hos iskemiske og ikke-iskemiske kardiomyopatipasienter med moderat til alvorlig CHF. Etterforskerne vil evaluere følgende spesifikke mål: 1- Å bestemme effekten av et langsiktig ExT-program etter CRT gir på klinisk utfall; 2-Identifiser mekanismene for de antatte forbedringene i klinisk status. De primære endepunktene for mål 1 er den kliniske statusen, nemlig NYHA funksjonsklasse, dødelighet av alle årsaker, sykehusinnleggelsesrate, hjertefunksjon og maksimal og SubMax FC. For mål 2 SA, HRV, HRR og blodendotelin-1, hjernenatriuretisk peptid (BNP), IL-6, tumornekrosefaktor (TNF)-a og C reaktivt protein (CRP). Som sekundære endepunkter vil etterforskerne analysere nevromuskulær funksjon (NMF), kroppssammensetning (BC) og QOL. Relevans: På grunn av økt prevalens av CHF og påfølgende implikasjoner for dødelighet og sykelighet, har prognosen for HF forbedret seg de siste 20 årene, men det er fortsatt en alvorlig tilstand med en markant økt risiko for død i den tidlige perioden etter utbruddet av syndrom. I befolkningsstudier er det 10 % dødelighet ved 30 dager. For de som overlever denne tidlige høyrisikoperioden, er 5-års dødeligheten 54 % hos menn og 40 % hos kvinner. I kliniske studier av CHF-terapi skyldes 50 % av dødsfallene plutselig død, og progressiv HF står for rundt 30 % av dødsfallene, denne siste andelen øker etter hvert som symptomatisk alvorlighetsgrad øker. I befolkningsstudier inkludert pasienter med nyoppstått HF, vises progressiv HF å være den vanligste dødsårsaken (52 %), med plutselig død som utgjør bare 22 % av dødsfallene i løpet av de første 6 månedene etter diagnosen. ExT har vist seg å være effektivt hos CHF-pasienter NYHA II-III, ettersom det forbedrer autonom kontroll ved å forbedre vagal tonus og redusere sympatisk aktivering, forbedrer trening FC, QOL, SMM, vasodilatatorkapasitet, endotelial dysfunksjon og reduserer oksidativt stress, sykehusinnleggelse og dødelighet. Ingen informasjon er tilgjengelig for mer alvorlige pasienter, og det er de pasientene som har størst behov, og behandlingen vil også ha betydelig innvirkning på helseomsorgskostnadene. Videre er vitenskapelig forskning fraværende på effekten av ExT etter CRT på alvorlige CHF-pasienter, og det er ingen informasjon om effekten av begge terapiene på ANS. Dermed vil det foreslåtte prosjektet adressere en rekke viktige hull i vitenskapelig kunnskap med potensielt store kliniske fordeler. Metoder: Undersøkerne vil bruke en kontrollert stratifisert eksperimentell design, ved bruk av en longitudinell tilnærming med 3 vurderingstidspunkter: baseline, før hjerteimplantatet (CI) (M1); ved 3 (M2) og 6 måneder (M3) etter den eksperimentelle terapien (ET). Det vil være et kontinuum av rekruttering i løpet av 24 måneder, men studieprotokollen vil være den samme for alle pasienter. Studien vil benytte moderne metoder for ANS-analyse, nemlig scintigrafi med 123I-meta-jodbenzylguanidin (123I-MIBG). Etterforskerne vil evaluere både kliniske, fysiologiske og QOL-resultater. Vurderingen av hjertesympatisk neuronal aktivitet med 123I-MIBG, en radiomerket analog av NE, vil forbedre forståelsen av mekanismene som er ansvarlige for økt sympatisk aktivitet ved HF, og hvordan sympatisk overaktivitet utøver sine skadelige handlinger. Denne teknikken gir en stor fordel for å forstå hva som skjer i hjertet, sammenlignet med den mer brukte teknikken med muskelsympatisk nerveaktivitet. Inkluderingen av en M2-vurdering vil tillate oss å oppdatere treningsintensiteten og også utføre innledende dataanalyse. Også teknikken valgt i vårt prosjekt for gruppeoppgaver (stratifisert etter alder og etiologi randomisering), gir den beste muligheten til å evaluere om de forventede endringene vil være relatert til ET siden pasienter med ulik alder og etiologi responderte ulikt på ExT. ExT-designet ble gjort basert på Wisloffs resultater. AE vil bli utviklet med en AIT siden tidligere resultater viste bedre resultater, men på grunn av den kliniske statusen til våre pasienter og lengre intervensjonsvarighet vil vi bruke en annen (langsommere) treningsforskrivningsprogresjon. Vi vil begynne med kortere aerobe intervaller og først på slutten av 2. måned vil etterforskerne bruke samme protokoll som Wisloff et al. Sammenlignet med metoder for kontinuerlig trening, lar denne metoden pasienter med HF gjennomføre korte perioder med trening med høy intensitet (som understreker hjertets evner), men uten skadelige effekter av unødig stress og tretthet. En annen forskjell i ExT-programmet er inkorporeringen av resistive og sensoriomotoriske øvelser (SME). Disse typer øvelser vil forbedre mangelen på SMM hos CHF-pasientene og gi positive konsekvenser i dagliglivets aktiviteter og QOL, og vil forbedre muskelytelsen til muskler som ikke er involvert i den aerobe treningsmåten. Dette prosjektet kan gi bevis for en nyttig og kraftig behandling for å redusere den høye sympatiske aktiveringen (SA) som fører til en endotelial dysfunksjon som bidrar til både sentrale og perifere svekkelser hos pasienter med alvorlig CHF. Hos CHF-pasienter økes SA initialt som en kompenserende mekanisme; imidlertid er kronisk forhøyet stimulering av det adrenerge systemet assosiert med å opprettholde prosessen med myokardremodellering. En annen konsekvens er endoteldysfunksjon manifestert som svekket endotelavhengig avslapning av perifer motstand og ledningsarterier, mest sannsynlig på grunn av nedsatt tilgjengelighet av NO. I tillegg til de forventede endringene fra CRT antar vi at å legge til en ExT-protokoll som bruker AIT og inkludering av utholdenhet og SME til disse pasientene vil maksimere både kliniske og fysiologiske resultater. Prosjektet vårt vil være det første som gir bevis for sympatisk og parasympatisk ANS-virkning på selve hjertet, og hvordan disse kan endres over 6 måneders ET hos pasienter med alvorlig CHF. Kombinasjonen av de valgte vurderingsteknikkene vil gi en oversikt over de forventede tilpasningene og de underliggende mekanismene. Så vidt vi vet vil dette prosjektet være det første som med presise og gyldige metoder tar for seg fordelene med et 6-måneders ExT-program like etter CRT på ANS hos moderat til alvorlig CHF-pasienter. Å koble disse resultatene med NMF, BC, QOF og kliniske statusforbedringer vil bidra til ytterligere å forstå effekten av ExT på den generelle helsetilstanden til disse pasientene. Den lengre perioden av ExT-programmet og inkluderingen av M2-vurderingen vil også tillate en mer nøyaktig analyse av endringsprosessen. Forventede resultater: Denne studien vil for det første bidra til en bedre forståelse av implikasjonene av en kombinert behandling hos CHF-pasienter. Denne studien kan gi en omfattende karakterisering av endringer i ANS både sentralt og perifert, noe som vil være av stor verdi for stabilisering eller regresjon av sykdommen med direkte innvirkning i pasientens daglige liv. Det forventes at ExT-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen vil forbedre alle de fysiologiske variablene som er inkludert i prosjektet slik det ble observert i tidligere studier med mindre alvorlige CHF-pasienter og dette vil føre til forbedringer i klinisk status. Etterforskerne forventer også at ExT-gruppen viser en bedre forbedring i de kliniske resultatene og i helserelatert QOL, noe som fører til en reduksjon i totale helsekostnader.