Träningsträning efter hjärtresynkroniseringsterapi hos patienter med kronisk hjärtsvikt

Litteraturöversikt Generellt har CHF-patienter nedsatt träningskapacitet, med huvudsakliga symtom på ansträngningsintolerans, tidig trötthet och andfåddhet. De uppvisar också ökad perifer och central kemosensitivitet, försämrad sympathovagal balans med dominans av sympatisk aktivitet (SA) och deprimerad baroreflexkontroll. Jämfört med myokardiet hos friska kontroller kännetecknas myokardiet hos patienter med kronisk LV-dysfunktion av en signifikant minskning av presynaptisk noradrenalin (NE) upptag och postsynaptisk beta-adrenoceptortäthet. Det finns en generaliserad ökad SA i hjärtat av patienter med CHF som kan bidra till ombyggnadsprocessen av LV. Detta koncept överensstämmer med upptäckten att nedreglering av myokardiell beta-adrenoceptordensitet, mätt med positronemissionstomografi med 11C-CGP-12177, strax efter akut hjärtinfarkt (MI) är prediktiv för förekomsten av LV-dilatation vid uppföljning . Myokardens beta-adrenoceptortäthet verkar reducerad hos patienter med HF på grund av dilaterad kardiomyopati och nedreglering av myokardial beta-adrenoceptor är mer uttalad hos patienter med hypertrofisk kardiomyopati som fortsätter till LV-dilatation och HF. Därför kan myokardial beta-adrenoceptornedreglering vara ett allmänt ospecifikt svar på stress och kan bero på en lokalt ökad mängd NE i synapspalten. Den ihållande hyperaktiviteten hos SA som observerats i HF är konsekvensen av flera mekanismer inklusive ökat centralt sympatiskt utflöde, förändrat neuronalt NE-återupptag och underlättande av kardiovaskulärt svar på sympatisk stimulering av angiotensin II. CRT är en accepterad behandling för patienter med måttlig till svår CHF och intraventrikulär överledningsfördröjning. Intraventrikulära ledningsfördröjningar, identifierade av ett QRS-intervall på 120 msek eller mer på ett 12-avledningselektrokardiogram (EKG), förekommer hos upp till en tredjedel av patienterna med svår systolisk HF och är associerade med dyssynkron kontraktion av LV, vilket leder till försämrad tömning och, hos vissa patienter, mitral regurgitation. Onormal atrioventrikulär koppling (identifierad genom ett förlängt PR-intervall) och interventrikulär dyssynkroni, identifierad på ett ekokardiogram, kan också förekomma. CRT med atrialsynkroniserad biventrikulär stimulering förbättrar ofta hjärtprestanda omedelbart genom att öka slagvolymen (SV) och minska mitralisuppstötningar. Randomiserade studier som involverade patienter med svår HF visade att CRT resulterade i en minskning av symtomen och förbättrad FC, en minskning av antalet sjukhusinläggningar för försämrad HF och ökad överlevnad. ExT i CHF ger meningsfulla förbättringar av maximal syreförbrukning (VO2peak) med en förväntad genomsnittlig förbättring på 17%. Detta är särskilt viktigt eftersom förbättring av FC är relaterad till förbättring av neurohormonell aktivering, perifera abnormiteter och ventilationsfunktion. Submaximal träningskapacitet (SubMaxExC) förbättras också, vilket bedöms av en signifikant ökning av den ventilationsanaeroba tröskeln (VAT) och i 6-MWT. Förbättringen av SubMaxExC hos CHF-patienter (NYHA II-III) berodde troligen på perifera träningsanpassningar i skelettmuskelmassa (SMM). Teoretiskt sett, genom att förbättra SMM-styrkan, skulle en lägre % av maximal kontraktion användas för att utföra en liknande mängd arbete efter träning. En lägre relativ muskelkontraktion skulle förväntas producera mindre blodlaktat, vilket minskar behovet av koldioxideliminering (CO2) och därmed höjer momsen. Förbättringen av momsen är viktig eftersom den skulle göra det möjligt för patienter att träna längre och hårdare utan negativa förändringar i ventrikulär dynamik förknippad med momsen och eventuellt skulle kunna fördröja uppkomsten av den ischemiska tröskeln. För patienter med svår CHF är den verkliga innebörden av förbättring SubMaxExC som effekt av ExT relaterad till QOL eftersom engagemanget i dagliga aktiviteter inte kräver VO2peak. Alla tidigare studier gjordes med patienter med låg till måttlig risk men högriskpatienter har troligen ett större behov av att leva ett normalt, självständigt liv. Resultat från tidigare studier med CHF visade att ExT minskar NE-nivåerna i vila och under träning, minskar utflödet från centrala sympatiska nerver mätt med mikroneurografi. ExT förbättrar också vagal kontroll med en förskjutning bort från sympatisk aktivitet, och förbättrar hjärtfrekvensvariabilitet (HR) och HR-återhämtning med en återgång till en bättre sympatisk-vagal balans. Dessutom producerar ExT signifikant minskning av det lokala uttrycket av cytokiner såsom interleukin (IL)-6 och inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS) i SMM hos CHF-patienter och har en gynnsam effekt på perifera inflammatoriska markörer som reflekterar monocyt/makrofag-endotelceller samspel. Dessa lokala antiinflammatoriska effekter av ExT kan dämpa den kataboliska slöseriprocessen i samband med progressionen av CHF. Detta kan vara en viktig fråga eftersom inflammatoriska svar spelar en patogen roll i utvecklingen och progressionen av CHF. Förmodligen är den försämrade tillgängligheten av kväveoxid (NO) ansvarig för den försämrade endotelberoende avslappningen av perifert motstånd och ledningsartärer och kan bidra till minskad FC i CHF och andra allvarliga symtom. Även endoteloberoende vasodilatationsavvikelser kan relatera till en kombination av försämrad glatt muskulaturs känslighet för NO, försämrad NO-diffusion till den glatta muskulaturen eller strukturella förändringar i arteriell efterlevnad associerad med CHF. Kombinationen av ExT i CRT är inte väl undersökt. En småskalig pilotstudie (ej randomiserad) antydde att funktionsförmågan förbättrades. På senare tid har Patwala et al. rapporterade förbättringar i livskvalitet (QOL) och VO2peak genom förbättrad SMM-prestanda med tillägg av en 3-månaders ExT 3-månader efter CRT. I denna studie var alla patienter i klass III av NYHA och en ExT endast 3 månader lång. Lite är känt om ExT för äldre patienter med svår CHF.

Plan och metoder Syftet med detta forskningsprojekt är att fastställa effekterna av att lägga till ExT till CRT på klinisk status, ANS-funktion, hos ischemiska och icke-ischemiska kardiomyopatipatienter med måttlig till svår CHF. Utredarna kommer att utvärdera följande specifika mål: 1- Att bestämma effekterna av ett långsiktigt ExT-program efter CRT ger på kliniskt resultat; 2-Identifiera mekanismerna för de hypotetiska förbättringarna i klinisk status. De primära slutpunkterna för mål 1 är den kliniska statusen, nämligen NYHA funktionsklass, dödlighet av alla orsaker, sjukhusvistelsefrekvens, hjärtfunktion och maximal och SubMax FC. För mål 2 SA, HRV, HRR och blodendotelin-1, hjärnans natriuretiska peptid (BNP), IL-6, tumörnekrosfaktor (TNF)-a och C-reaktivt protein (CRP). Som sekundära slutpunkter kommer utredarna att analysera neuromuskulär funktion (NMF), kroppssammansättning (BC) och QOL. Relevans: På grund av ökad prevalens av CHF och därav följande konsekvenser för mortalitet och sjuklighet, har prognosen för HF förbättrats under de senaste 20 åren, men det förblir ett allvarligt tillstånd med en markant ökad risk för dödsfall i den tidiga perioden efter uppkomsten av syndrom. I befolkningsstudier är det 10 % dödlighet med 30 dagar. För dem som överlever denna tidiga högriskperiod är 5-årsdödligheten 54 % hos män och 40 % hos kvinnor. I kliniska prövningar av CHF-terapi beror 50 % av dödsfallen på plötslig död och progressiv HF står för cirka 30 % av dödsfallen, denna senare andel ökar när symtomen ökar. I befolkningsstudier inklusive patienter med nyuppkomna HF uppträder progressiv HF vara den enskilt vanligaste dödsorsaken (52 %), med plötslig död som endast står för 22 % av dödsfallen inom de första 6 månaderna efter diagnos. ExT har visat sig vara effektivt hos CHF-patienter NYHA II-III, eftersom det förbättras autonom kontroll genom att förbättra vagus tonus och minska sympatisk aktivering, förbättrar träning FC, QOL, SMM, vasodilatorkapacitet, endotelial dysfunktion och minskar oxidativ stress, sjukhusvistelse och dödlighet. Ingen information finns tillgänglig om mer allvarliga patienter och det är de patienter som är i störst behov och deras behandling kommer också att påverka hälsovårdskostnaderna avsevärt. Dessutom saknas vetenskaplig forskning om effekterna av ExT efter CRT på patienter med svår CHF och det finns ingen information om effekterna av båda terapierna på ANS. Således kommer det föreslagna projektet att ta itu med ett antal viktiga luckor i vetenskaplig kunskap med potentiellt stora kliniska fördelar. Metoder: Utredarna kommer att använda en kontrollerad stratifierad experimentell design, med användning av en longitudinell metod med 3 bedömningstidpunkter: baslinje, före hjärtimplantatet (CI) (M1); vid 3 (M2) och 6 månader (M3) efter den experimentella terapin (ET). Det kommer att vara en kontinuerlig rekrytering under de 24 månaderna, men studieprotokollet kommer att vara detsamma för alla patienter. Studien kommer att använda toppmoderna metoder för ANS-analys, nämligen scintigrafi med 123I-meta-jodbensylguanidin (123I-MIBG). Utredarna kommer att utvärdera både kliniska, fysiologiska och QOL-resultat. Bedömningen av hjärtsympatisk neuronal aktivitet med 123I-MIBG, en radiomärkt analog av NE, kommer att förbättra förståelsen av de mekanismer som är ansvariga för ökad sympatisk aktivitet i HF, och hur sympatisk överaktivitet utövar sina skadliga handlingar. Denna teknik erbjuder en enorm fördel för att förstå vad som händer i hjärtat, jämfört med den mer vanliga tekniken för muskelsympatisk nervaktivitet. Inkluderandet av en M2-bedömning kommer att tillåta oss att uppdatera träningsintensiteten och även att genomföra initial dataanalys. Även tekniken som valts i vårt projekt för gruppuppgift (stratifierad efter ålder och etiologi randomisering), ger den bästa möjligheten att utvärdera om de förväntade förändringarna kommer att vara relaterade till ET eftersom patienter med olika ålder och etiologi svarade olika på ExT. ExT-designen gjordes utifrån Wisloffs resultat. AE kommer att utvecklas med en AIT eftersom tidigare resultat visade bättre resultat, men på grund av våra patienters kliniska status och längre interventionstid kommer vi att använda en annan (långsammare) träningsreceptprogression. Vi kommer att börja med kortare aeroba intervaller och först i slutet av den andra månaden kommer utredarna att använda samma protokoll som Wisloff et al. Jämfört med träningsmetoder för kontinuerlig träning tillåter denna metod patienter med HF att genomföra korta perioder av träning med hög intensitet (som stressar hjärtats förmåga) men utan skadliga effekter av onödig stress och trötthet. En annan skillnad i ExT-programmet är inkorporeringen av resistiva och sensomotoriska övningar (SME). Dessa typer av övningar kommer att förbättra bristen på SMM hos CHF-patienterna, vilket ger positiva konsekvenser i dagliga aktiviteter och QOL, och kommer att förbättra muskelprestandan hos muskler som inte är involverade i det aeroba träningssättet. Detta projekt kan ge bevis för en användbar och kraftfull behandling för att minska den höga sympatiska aktiveringen (SA) som leder till en endotelial dysfunktion som bidrar till både centrala och perifera funktionsnedsättningar hos patienter med svår CHF. Hos CHF-patienter ökar SA initialt som en kompensatorisk mekanism; dock är kroniskt förhöjd stimulering av det adrenerga systemet förknippat med att upprätthålla processen med myokardremodellering. En annan konsekvens är endotelial dysfunktion manifesterad som försämrad endotelberoende relaxation av perifert motstånd och ledningsartärer, troligen på grund av försämrad tillgänglighet av NO. Förutom de förväntade förändringarna från CRT antar vi att tillsats av ett ExT-protokoll som använder AIT och inkludering av uthållighet och SME till dessa patienter kommer att maximera både kliniska och fysiologiska resultat. Vårt projekt kommer att vara det första som ger bevis för sympatisk och parasympatisk ANS-verkan på själva hjärtat, och hur dessa kan förändras under 6 månaders ET hos patienter med svår CHF. Kombinationen av de valda bedömningsteknikerna kommer att möjliggöra en överblick över de förväntade anpassningarna och de underliggande mekanismerna. Såvitt vi vet kommer detta projekt att vara det första som med exakta och giltiga metoder tar upp fördelarna med ett 6-månaders ExT-program strax efter CRT på ANS hos patienter med måttlig till svår CHF. Att koppla dessa resultat till NMF, BC, QOF och förbättringar av klinisk status kommer att bidra till att ytterligare förstå effekten av ExT på det övergripande hälsotillståndet för dessa patienter. Dessutom kommer den längre perioden av ExT-programmet och inkluderingen av M2-bedömningen att möjliggöra en mer exakt analys av förändringsprocessen. Förväntade resultat: Denna studie kommer först och främst att bidra till en bättre förståelse av implikationerna av en kombinerad terapi hos CHF-patienter. Denna studie kan ge en omfattande karaktärisering av förändringar i ANS både centralt och perifert, vilket kommer att vara av stort värde för stabilisering eller regression av sjukdomen med direkt inverkan i patientens dagliga liv. Det förväntas att ExT-gruppen jämfört med kontrollgruppen kommer att förbättra alla fysiologiska variabler som ingår i projektet som observerats i tidigare studier med mindre svåra CHF-patienter och detta kommer att leda till förbättringar i klinisk status. Utredarna förväntar sig också att ExT-gruppen visar en bättre förbättring av de kliniska resultaten och i hälsorelaterad QOL, vilket leder till en minskning av de totala hälsovårdskostnaderna.