Treinamento Físico Após Terapia de Ressincronização Cardíaca em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Crônica

Revisão da Literatura Geralmente, os pacientes com ICC têm capacidade de exercício reduzida, com sintomas principais de intolerância ao esforço, fadiga precoce e falta de ar. Eles também exibem aumento da quimiossensibilidade periférica e central, equilíbrio simpatovagal prejudicado com predominância da atividade simpática (SA) e controle barorreflexo deprimido. Em comparação com o miocárdio de controles saudáveis, o miocárdio de pacientes com disfunção crônica do VE é caracterizado por uma redução significativa da captação pré-sináptica de norepinefrina (NE) e da densidade pós-sináptica beta-adrenoceptor. Há aumento generalizado de SA no coração de pacientes com ICC que possam contribuir para o processo de remodelação do VE. Esse conceito é consistente com o achado de que a regulação negativa da densidade de beta-adrenoceptores do miocárdio, medida por meio de tomografia por emissão de pósitrons com 11C-CGP-12177, logo após o infarto agudo do miocárdio (IM) é preditiva da ocorrência de dilatação do VE no acompanhamento . A densidade dos beta-adrenoceptores miocárdicos parece reduzida em pacientes com IC devido a cardiomiopatia dilatada e a regulação negativa dos beta-adrenoceptores miocárdicos é mais pronunciada em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica que evoluem para dilatação do VE e IC. Portanto, a regulação negativa do beta-adrenoceptor miocárdico pode ser uma resposta geral inespecífica ao estresse e pode ser devida a um aumento local da quantidade de NE na fenda sináptica. A hiperatividade sustentada do SA observada na IC é consequência de vários mecanismos, incluindo aumento do fluxo simpático central, recaptação neuronal alterada de NE e facilitação da resposta cardiovascular à estimulação simpática pela angiotensina II. A TRC é um tratamento aceito para pacientes com ICC moderada a grave e atraso na condução intraventricular. Atrasos na condução intraventricular, identificados por um intervalo QRS de 120 mseg ou mais em um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, ocorrem em até um terço dos pacientes com IC sistólica grave e estão associados à contração dessincronizada do VE, levando ao esvaziamento prejudicado e, em alguns pacientes, regurgitação mitral. Também podem ocorrer acoplamento atrioventricular anormal (identificado por intervalo PR prolongado) e dissincronia interventricular, identificada no ecocardiograma. A TRC com estimulação biventricular sincronizada atrial geralmente melhora o desempenho cardíaco imediatamente, aumentando o volume sistólico (VS) e reduzindo a regurgitação mitral. Ensaios randomizados envolvendo pacientes com IC grave mostraram que a TRC resultou em redução dos sintomas e melhora da CF, redução do número de hospitalizações por piora da IC e aumento da sobrevida. ExT em ICC produz melhorias significativas no consumo de oxigênio de pico (VO2pico) com uma melhoria média esperada de 17%. Isso é particularmente importante, pois a melhora da CF está relacionada à melhora da ativação neuro-hormonal, das anormalidades periféricas e da função ventilatória. A capacidade de exercício submáximo (SubMaxExC) também é melhorada, avaliada por um aumento significativo no limiar anaeróbico ventilatório (VAT) e no 6-MWT. A melhora no SubMaxExC de pacientes com ICC (NYHA II-III) foi provavelmente devido a adaptações de treinamento periférico na massa muscular esquelética (SMM). Teoricamente, ao melhorar a força SMM, uma porcentagem menor de contração máxima seria usada para fazer uma quantidade semelhante de trabalho após o treinamento. Espera-se que uma menor contração muscular relativa produza menos lactato sanguíneo, diminuindo assim a necessidade de eliminação de dióxido de carbono (CO2), aumentando assim o VAT. A melhora do LAV é importante, pois permitiria que os pacientes se exercitassem por mais tempo e com mais intensidade sem alterações negativas na dinâmica ventricular associada ao LAV e possivelmente retardaria o início do limiar isquêmico. Para pacientes com ICC grave, o verdadeiro significado da melhora do SubMaxExC como efeito do ExT está relacionado à QV, uma vez que o engajamento nas atividades diárias não exige VO2pico. Todos os estudos anteriores foram feitos com pacientes de baixo a moderado risco, mas pacientes de alto risco provavelmente têm uma necessidade maior de levar uma vida normal e independente. Os resultados de estudos anteriores com ICC mostraram que o ExT reduz os níveis de NE em repouso e durante o exercício, diminui a saída do nervo simpático central medido pela microneurografia. O ExT também aumenta o controle vagal com um afastamento da atividade simpática e melhora a variabilidade da frequência cardíaca (FC) e a recuperação da FC com um retorno a um melhor equilíbrio simpático-vagal. Além disso, ExT produz redução significativa na expressão local de citocinas como interleucina (IL)-6 e óxido nítrico sintase induzível (iNOS) no SMM de pacientes com ICC e tem um efeito benéfico em marcadores inflamatórios periféricos refletindo monócito/macrófago-célula endotelial interação. Esses efeitos antiinflamatórios locais do ExT podem atenuar o processo de perda catabólica associado à progressão da ICC. Esta pode ser uma questão importante, uma vez que as respostas inflamatórias desempenham um papel patogênico no desenvolvimento e progressão da ICC. Provavelmente, a disponibilidade prejudicada de óxido nítrico (NO) é responsável pelo relaxamento dependente do endotélio prejudicado da resistência periférica e das artérias condutoras e pode contribuir para a FC reduzida na ICC e outros sintomas graves. Além disso, as anormalidades da vasodilatação independente do endotélio podem estar relacionadas a uma combinação de responsividade prejudicada do músculo liso ao NO, comprometimento da difusão do NO para o músculo liso ou alterações estruturais na complacência arterial associadas à ICC. A combinação de ExT em CRT não tem sido bem investigada. Um estudo piloto de pequena escala (não randomizado) sugeriu que a capacidade funcional melhorou. Mais recentemente, Patwala et al. relataram melhorias na qualidade de vida (QOL) e no VO2pico por meio do desempenho aprimorado do SMM com a adição de um ExT de 3 meses 3 meses após o CRT. Neste estudo, todos os pacientes estavam em classe III da NYHA e um ExT com apenas 3 meses de duração. Pouco se sabe sobre ExT para pacientes idosos com ICC grave.

Plano e métodos O objetivo deste projeto de pesquisa é determinar os efeitos da adição de ExT à CRT no estado clínico e na função do SNA em pacientes com cardiomiopatia isquêmica e não isquêmica com ICC moderada a grave. Os investigadores avaliarão os seguintes objetivos específicos: 1- Determinar os efeitos de um programa ExT de longo prazo após a CRT fornece sobre o resultado clínico; 2-Identificar os mecanismos das hipotéticas melhorias do estado clínico. Os desfechos primários para o objetivo 1 são o estado clínico, ou seja, classe funcional NYHA, mortalidade por todas as causas, taxa de hospitalização, função cardíaca e FC máxima e SubMax. Para o objetivo 2, SA, HRV, HRR e endotelina-1 sanguínea, peptídeo natriurético cerebral (BNP), IL-6, fator de necrose tumoral (TNF)-a e proteína C reativa (PCR). Como pontos finais secundários, os investigadores irão analisar a função neuromuscular (NMF), composição corporal (BC) e QOL. Relevância: Devido ao aumento da prevalência de ICC e consequentes implicações nas taxas de mortalidade e morbilidade, o prognóstico da IC melhorou nos últimos 20 anos, mas continua a ser uma condição grave com um risco acentuadamente aumentado de morte no período inicial após o início da doença síndrome. Em estudos populacionais, há 10% de mortalidade em 30 dias. Para aqueles que sobrevivem a esse período inicial de alto risco, a mortalidade em 5 anos é de 54% em homens e 40% em mulheres. Em ensaios clínicos de terapia para ICC, 50% das mortes são devidas a morte súbita e a IC progressiva é responsável por cerca de 30% das mortes, esta última proporção aumentando à medida que a gravidade sintomática aumenta. Em estudos populacionais incluindo pacientes com IC de início recente, aparece IC progressiva ser a causa isolada mais comum de morte (52%), com a morte súbita respondendo por apenas 22% das mortes nos primeiros 6 meses após o diagnóstico. O ExT demonstrou ser eficaz em pacientes com ICC NYHA II-III, pois melhora controle autonômico aumentando o tônus ​​vagal e reduzindo a ativação simpática, melhora a FC do exercício, QV, SMM, capacidade vasodilatadora, disfunção endotelial e diminui o estresse oxidativo, hospitalização e mortalidade%. Nenhuma informação está disponível em pacientes mais graves e eles são os pacientes que mais precisam e seu tratamento também terá um impacto significativo nos custos de saúde. Além disso, faltam pesquisas científicas sobre os efeitos do ExT após TRC em pacientes com ICC grave e não há informações sobre os efeitos de ambas as terapias no SNA. Assim, o projeto proposto abordará uma série de lacunas importantes no conhecimento científico com benefícios clínicos potencialmente grandes. Métodos: Os investigadores utilizarão um desenho experimental estratificado controlado, utilizando uma abordagem longitudinal com 3 momentos de avaliação: basal, antes do implante cardíaco (IC) (M1); aos 3 (M2) e 6 meses (M3) após a terapia experimental (ET). Será um recrutamento contínuo durante os 24 meses, mas o protocolo do estudo será o mesmo para todos os pacientes. O estudo utilizará métodos de última geração para análise do SNA, nomeadamente a Cintilografia com 123I-meta-iodobenzilguanidina (123I-MIBG). Os investigadores avaliarão os resultados clínicos, fisiológicos e de qualidade de vida. A avaliação da atividade neuronal simpática cardíaca com 123I-MIBG, um análogo radiomarcado da NE, irá melhorar a compreensão dos mecanismos responsáveis ​​pelo aumento da atividade simpática na IC e como a hiperatividade simpática exerce suas ações deletérias. Esta técnica oferece uma enorme vantagem para entender o que acontece no coração, em comparação com a técnica mais comumente usada de Atividade Nervosa Simpática Muscular. A inclusão de uma avaliação M2 nos permitirá atualizar a intensidade do exercício e também realizar a análise inicial dos dados. Além disso, a técnica escolhida em nosso projeto para atribuição de grupo (estratificada por randomização por idade e etiologia) oferece a melhor oportunidade para avaliar se as mudanças esperadas estarão relacionadas com o TE, uma vez que pacientes com diferentes idades e etiologias responderam de maneira diferente ao ExT. O projeto ExT foi feito com base nos resultados de Wisloff. O AE será desenvolvido com um AIT, pois os resultados anteriores mostraram melhores resultados, mas devido ao estado clínico de nossos pacientes e à maior duração da intervenção, empregaremos uma progressão de prescrição de exercícios diferente (mais lenta). Iniciaremos com intervalos aeróbicos mais curtos e somente no final do 2º mês os investigadores utilizarão o mesmo protocolo de Wisloff et al. Comparado com métodos de treinamento de exercícios contínuos, esse método permite que pacientes com IC completem curtos períodos de exercícios de alta intensidade (que estressam a capacidade do coração), mas sem efeitos deletérios de estresse e fadiga indevidos. Outro diferencial do programa ExT é a incorporação de exercícios resistivos e sensório-motores (SME). Esses tipos de exercícios melhorarão a falta de SMM dos pacientes com ICC, produzindo consequências positivas nas atividades da vida diária e na qualidade de vida, além de melhorar o desempenho muscular dos músculos não envolvidos no modo aeróbico de exercício. Este projeto pode fornecer evidências para um tratamento útil e poderoso para reduzir a alta ativação simpática (SA) que leva a uma disfunção endotelial que contribui para comprometimentos centrais e periféricos em pacientes com ICC grave. Em pacientes com ICC, o SA está inicialmente aumentado como um mecanismo compensatório; no entanto, a estimulação cronicamente elevada do sistema adrenérgico está associada à manutenção do processo de remodelação miocárdica. Outra consequência é a disfunção endotelial manifestada como relaxamento dependente do endotélio prejudicado da resistência periférica e das artérias de conduto, provavelmente devido à disponibilidade prejudicada de NO. Além das mudanças esperadas do CRT, levantamos a hipótese de que adicionar um protocolo ExT que use o AIT e a inclusão de resistência e SME para esses pacientes maximizará os resultados clínicos e fisiológicos. Nosso projeto será o primeiro a fornecer evidências da ação simpática e parassimpática do SNA no próprio coração e como estes podem ser alterados ao longo de 6 meses de TE em pacientes com ICC grave. A combinação das técnicas de avaliação selecionadas permitirá uma visão geral das adaptações esperadas e dos mecanismos subjacentes. Pelo que sabemos, este projeto será o primeiro a abordar com métodos precisos e válidos os benefícios de um programa ExT de 6 meses logo após a TRC no SNA de pacientes com ICC moderada a grave. Relacionar esses resultados com NMF, BC, QOF e melhorias no estado clínico contribuirá para entender melhor o impacto do ExT no estado geral de saúde desses pacientes. Além disso, o período mais longo do programa ExT e a inclusão da avaliação M2 permitirão uma análise mais precisa do processo de mudança. Resultados esperados: Este estudo contribuirá, em primeiro lugar, para uma melhor compreensão das implicações de uma terapia combinada em pacientes com ICC. Este estudo pode fornecer uma ampla caracterização das alterações do SNA tanto central quanto periférico, o que será de grande valia para estabilização ou regressão da doença com impacto direto na vida diária do paciente. Espera-se que o grupo ExT em comparação com o grupo controle melhore todas as variáveis ​​fisiológicas incluídas no projeto, como foi observado em estudos anteriores com pacientes com ICC menos graves, e isso levará a melhorias no estado clínico. Os investigadores também esperam que o grupo ExT mostre uma melhor melhora nos resultados clínicos e na qualidade de vida relacionada à saúde, levando a uma diminuição nos custos gerais de saúde.