Bewegungstraining nach kardialer Resynchronisationstherapie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz

Literaturüberblick Im Allgemeinen haben CHF-Patienten eine reduzierte körperliche Belastbarkeit mit Hauptsymptomen wie Anstrengungsintoleranz, früher Erschöpfung und Atemlosigkeit. Sie zeigen auch eine erhöhte periphere und zentrale Chemosensitivität, ein gestörtes sympathovagales Gleichgewicht mit Vorherrschen der sympathischen Aktivität (SA) und eine verminderte Baroreflex-n-Kontrolle. Verglichen mit dem Myokard gesunder Kontrollpersonen ist das Myokard von Patienten mit chronischer LV-Dysfunktion durch eine signifikante Verringerung der präsynaptischen Norepinephrin (NE)-Aufnahme und der postsynaptischen Beta-Adrenozeptor-Dichte gekennzeichnet. Es gibt eine generalisierte erhöhte SA im Herzen von Patienten mit CHF die zum Umgestaltungsprozess des LV beitragen könnten. Dieses Konzept steht im Einklang mit dem Befund, dass eine Herunterregulierung der myokardialen Beta-Adrenozeptor-Dichte, gemessen mit Positronen-Emissions-Tomographie mit 11C-CGP-12177, kurz nach einem akuten Myokardinfarkt (MI) das Auftreten einer LV-Dilatation bei der Nachsorge vorhersagt . Die Dichte der myokardialen Beta-Adrenozeptoren scheint bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie verringert zu sein, und die Herunterregulierung der myokardialen Beta-Adrenozeptoren ist bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie ausgeprägter, die zu einer LV-Dilatation und Herzinsuffizienz übergehen. Daher kann die myokardiale Beta-Adrenozeptor-Herunterregulierung eine allgemeine unspezifische Reaktion auf Stress sein und könnte auf eine lokal erhöhte Menge an NE im synaptischen Spalt zurückzuführen sein. Die anhaltende Hyperaktivität der SA, die bei Herzinsuffizienz beobachtet wird, ist die Folge mehrerer Mechanismen, darunter ein erhöhter zentraler sympathischer Abfluss, eine veränderte neuronale NE-Wiederaufnahme und eine Erleichterung der kardiovaskulären Reaktion auf eine sympathische Stimulation durch Angiotensin II. CRT ist eine akzeptierte Behandlung für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CHF und intraventrikulärer Leitungsverzögerung. Intraventrikuläre Überleitungsverzögerungen, erkennbar an einem QRS-Intervall von 120 ms oder mehr in einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), treten bei bis zu einem Drittel der Patienten mit schwerer systolischer Herzinsuffizienz auf und sind mit einer dyssynchronen Kontraktion des LV verbunden, was zu einer beeinträchtigten Entleerung führt und bei einigen Patienten Mitralinsuffizienz. Abnorme atrioventrikuläre Kopplung (erkennbar an einem verlängerten PR-Intervall) und interventrikuläre Dyssynchronie, erkennbar auf einem Echokardiogramm, können ebenfalls auftreten. CRT mit atrialsynchronisierter biventrikulärer Stimulation verbessert die Herzleistung häufig sofort, indem das Schlagvolumen (SV) erhöht und die Mitralinsuffizienz reduziert wird. Randomisierte Studien mit Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz zeigten, dass eine CRT zu einer Verringerung der Symptome und einer verbesserten FC, einer Verringerung der Zahl der Krankenhauseinweisungen wegen sich verschlechternder Herzinsuffizienz und einem verlängerten Überleben führte. ExT in CHF führen zu bedeutenden Verbesserungen des maximalen Sauerstoffverbrauchs (VO2peak) mit einer erwarteten durchschnittlichen Verbesserung von 17 %. Dies ist besonders wichtig, da die Verbesserung der FC mit der Verbesserung der neurohormonalen Aktivierung, der peripheren Anomalien und der Atmungsfunktion zusammenhängt. Die submaximale Belastungskapazität (SubMaxExC) wird ebenfalls verbessert, wie anhand einer signifikanten Erhöhung der ventilatorischen anaeroben Schwelle (VAT) und des 6-MWT festgestellt wird. Die Verbesserung von SubMaxExC bei CHF-Patienten (NYHA II-III) war wahrscheinlich auf periphere Trainingsanpassungen der Skelettmuskelmasse (SMM) zurückzuführen. Theoretisch würde durch die Verbesserung der SMM-Kraft ein geringerer Prozentsatz der maximalen Kontraktion verwendet werden, um nach dem Training eine ähnliche Menge an Arbeit zu leisten. Es wäre zu erwarten, dass eine geringere relative Muskelkontraktion weniger Blutlaktat produziert, wodurch der Bedarf an Kohlendioxid (CO2)-Eliminierung verringert und somit die Mehrwertsteuer erhöht wird. Die Verbesserung der VAT ist wichtig, da sie es den Patienten ermöglichen würde, länger und härter zu trainieren, ohne negative Veränderungen in der ventrikulären Dynamik, die mit der VAT verbunden sind, und möglicherweise das Einsetzen der ischämischen Schwelle verzögern könnte. Für Patienten mit schwerer CHF hängt die wahre Bedeutung der Verbesserung von SubMaxExC als Wirkung von ExT mit der QOL zusammen, da die Teilnahme an täglichen Aktivitäten keine VO2peak erfordert. Alle vorherigen Studien wurden mit Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko durchgeführt, aber Patienten mit hohem Risiko haben wahrscheinlich einen größeren Bedarf, um ein normales, unabhängiges Leben zu führen. Ergebnisse früherer Studien mit CHF zeigten, dass ExT die NE-Spiegel in Ruhe und während des Trainings reduziert und den Abfluss des zentralen Sympathikus verringert, wie durch Mikroneurographie gemessen. ExT verbessert auch die vagale Kontrolle mit einer Abkehr von der sympathischen Aktivität und verbessert die Variabilität der Herzfrequenz (HR) und die HF-Erholung mit einer Rückkehr zu einem besseren sympathisch-vagalen Gleichgewicht. Darüber hinaus führt ExT zu einer signifikanten Verringerung der lokalen Expression von Zytokinen wie Interleukin (IL)-6 und induzierbarer Stickoxidsynthase (iNOS) in der SMM von CHF-Patienten und hat eine positive Wirkung auf periphere Entzündungsmarker, die Monozyten/Makrophagen-Endothelzellen widerspiegeln Interaktion. Diese lokalen entzündungshemmenden Wirkungen von ExT können den katabolischen Verschwendungsprozess abschwächen, der mit dem Fortschreiten von CHF verbunden ist. Dies kann ein wichtiger Punkt sein, da Entzündungsreaktionen eine pathogene Rolle bei der Entwicklung und Progression von CHF spielen. Wahrscheinlich ist die beeinträchtigte Verfügbarkeit von Stickoxid (NO) für die beeinträchtigte Endothel-abhängige Relaxation des peripheren Widerstands und der Leitungsarterien verantwortlich und kann zu der reduzierten FC bei CHF und anderen schweren Symptomen beitragen. Auch Endothel-unabhängige Vasodilatationsanomalien können sich auf eine Kombination aus beeinträchtigter Reaktionsfähigkeit der glatten Muskulatur auf NO, beeinträchtigter NO-Diffusion zur glatten Muskulatur oder strukturellen Veränderungen der arteriellen Compliance in Verbindung mit CHF beziehen. Die Kombination von ExT in CRT ist nicht gut untersucht worden. Eine kleine Pilotstudie (nicht randomisiert) deutete darauf hin, dass sich die funktionelle Kapazität verbesserte. Kürzlich haben Patwala et al. berichteten über Verbesserungen der Lebensqualität (QOL) und VO2peak durch verbesserte SMM-Leistung mit der Hinzufügung einer 3-monatigen ExT 3 Monate nach der CRT. In dieser Studie waren alle Patienten in Klasse III von NYHA und eine ExT von nur 3 Monaten Dauer. Über ExT bei älteren Patienten mit schwerer CHF ist wenig bekannt.

Plan und Methoden Der Zweck dieses Forschungsprojekts besteht darin, die Auswirkungen der Zugabe von ExT zu CRT auf den klinischen Status und die ANS-Funktion bei Patienten mit ischämischer und nicht-ischämischer Kardiomyopathie mit mittelschwerer bis schwerer CHF zu bestimmen. Die Prüfärzte werden die folgenden spezifischen Ziele evaluieren: 1- Bestimmung der Auswirkungen eines langfristigen ExT-Programms nach CRT auf das klinische Ergebnis; 2-Identifizieren Sie die Mechanismen der hypothetischen Verbesserungen des klinischen Status. Die primären Endpunkte für Ziel 1 sind der klinische Status, nämlich NYHA-Funktionsklasse, Gesamtmortalität, Hospitalisierungsrate, Herzfunktion und maximale und SubMax FC. Für Ziel 2 die SA, HRV, HRR und Blut-Endothelin-1, Gehirn-natriuretisches Peptid (BNP), IL-6, Tumornekrosefaktor (TNF)-a und C-reaktives Protein (CRP). Als sekundäre Endpunkte werden die Forscher die neuromuskuläre Funktion (NMF), die Körperzusammensetzung (BC) und QOL analysieren. Relevanz: Aufgrund der erhöhten Prävalenz von CHF und den daraus resultierenden Auswirkungen auf die Mortalitäts- und Morbiditätsraten hat sich die Prognose der Herzinsuffizienz in den letzten 20 Jahren verbessert, aber es bleibt eine ernste Erkrankung mit einem deutlich erhöhten Todesrisiko in der frühen Phase nach Beginn der Herzinsuffizienz Syndrom. In Bevölkerungsstudien gibt es eine Sterblichkeit von 10 % nach 30 Tagen. Für diejenigen, die diese frühe Hochrisikophase überleben, beträgt die 5-Jahres-Sterblichkeit 54 % bei Männern und 40 % bei Frauen. In klinischen Studien zur CHF-Therapie sind 50 % der Todesfälle auf plötzlichen Tod zurückzuführen, und progrediente Herzinsuffizienz macht etwa 30 % der Todesfälle aus, wobei letzterer Anteil mit zunehmender symptomatischer Schwere zunimmt die häufigste Todesursache (52 %), wobei plötzlicher Tod nur 22 % der Todesfälle innerhalb der ersten 6 Monate nach der Diagnose ausmacht. ExT hat sich bei CHF-Patienten NYHA II-III als wirksam erwiesen, da es sich bessert Autonome Kontrolle durch Verbesserung des Vagustonus und Verringerung der sympathischen Aktivierung, verbessert körperliche Aktivität, QOL, SMM, vasodilatatorische Kapazität, endotheliale Dysfunktion und verringert oxidativen Stress, Krankenhausaufenthalt und Mortalität%. Bei schwereren Patienten sind keine Informationen verfügbar, und sie sind die Patienten, die am dringendsten benötigt werden, und ihre Behandlung wird sich auch erheblich auf die Kosten der Gesundheitsversorgung auswirken. Darüber hinaus fehlt es an wissenschaftlicher Forschung zu den Wirkungen von ExT nach CRT bei Patienten mit schwerer CHF, und es gibt keine Informationen zu den Wirkungen beider Therapien auf ANS. Somit wird das vorgeschlagene Projekt eine Reihe wichtiger Lücken in den wissenschaftlichen Erkenntnissen mit potenziell großen klinischen Vorteilen angehen. Methoden: Die Forscher verwenden ein kontrolliertes stratifiziertes experimentelles Design mit einem Längsschnittansatz mit 3 Bewertungszeitpunkten: Baseline, vor dem Herzimplantat (CI) (M1); 3 (M2) und 6 Monate (M3) nach der experimentellen Therapie (ET). Es wird ein Kontinuum der Rekrutierung während der 24 Monate sein, aber das Studienprotokoll wird für alle Patienten gleich sein. Die Studie wird modernste Methoden für die ANS-Analyse anwenden, nämlich die Szintigraphie mit 123I-Meta-Iodbenzylguanidin (123I-MIBG). Die Prüfärzte werden sowohl die klinischen, physiologischen als auch die QOL-Ergebnisse bewerten. Die Bewertung der kardialen sympathischen neuronalen Aktivität mit 123I-MIBG, einem radioaktiv markierten Analogon von NE, wird das Verständnis der Mechanismen verbessern, die für eine erhöhte sympathische Aktivität bei Herzinsuffizienz verantwortlich sind, und wie sympathische Überaktivität ihre schädlichen Wirkungen ausübt. Diese Technik bietet einen enormen Vorteil, um zu verstehen, was im Herzen passiert, im Vergleich zu der häufiger verwendeten Technik der Muskel-Sympathikus-Nerven-Aktivität. Die Einbeziehung einer M2-Bewertung ermöglicht es uns, die Trainingsintensität zu aktualisieren und auch eine erste Datenanalyse durchzuführen. Auch die in unserem Projekt gewählte Technik für die Gruppenzuordnung (stratifiziert nach Alter und Ätiologie-Randomisierung) bietet die beste Möglichkeit zu bewerten, ob die erwarteten Veränderungen mit ET zusammenhängen, da Patienten mit unterschiedlichem Alter und unterschiedlicher Ätiologie unterschiedlich auf ExT reagierten. Das ExT-Design wurde basierend auf den Ergebnissen von Wisloff erstellt. Das AE wird mit einem AIT entwickelt, da frühere Ergebnisse bessere Ergebnisse zeigten, aber aufgrund des klinischen Zustands unserer Patienten und der längeren Interventionsdauer werden wir eine andere (langsamere) Progression der Übungsvorschrift anwenden. Wir beginnen mit kürzeren aeroben Intervallen und erst am Ende des 2. Monats verwenden die Untersucher das gleiche Protokoll wie Wisloff et al. Im Vergleich zu kontinuierlichen Trainingsmethoden ermöglicht diese Methode Patienten mit Herzinsuffizienz, kurze Trainingsperioden mit hoher Intensität (die die Herzleistung beanspruchen) zu absolvieren, jedoch ohne schädliche Auswirkungen von übermäßigem Stress und Ermüdung. Ein weiterer Unterschied im ExT-Programm ist die Einbeziehung von resistiven und sensomotorischen Übungen (SME). Diese Arten von Übungen werden den Mangel an SMM der CHF-Patienten verbessern, was positive Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Lebensqualität hat, und wird die Muskelleistung von Muskeln verbessern, die nicht an der aeroben Übungsart beteiligt sind. Dieses Projekt kann Beweise für eine nützliche und wirksame Behandlung liefern, um die hohe sympathische Aktivierung (SA) zu reduzieren, die zu einer endothelialen Dysfunktion führt, die sowohl zu zentralen als auch zu peripheren Beeinträchtigungen bei Patienten mit schwerer CHF beiträgt. Bei CHF-Patienten wird SA zunächst als Kompensationsmechanismus erhöht; Eine chronisch erhöhte Stimulation des adrenergen Systems ist jedoch mit der Aufrechterhaltung des Prozesses der myokardialen Remodellierung verbunden. Eine weitere Folge ist eine endotheliale Dysfunktion, die sich als gestörte endothelabhängige Relaxation des peripheren Widerstands und der Leitungsarterien manifestiert, höchstwahrscheinlich aufgrund einer eingeschränkten Verfügbarkeit von NO. Neben den erwarteten Änderungen gegenüber der CRT gehen wir davon aus, dass das Hinzufügen eines ExT-Protokolls, das die AIT verwendet, und die Einbeziehung von Ausdauer und SME bei diesen Patienten sowohl die klinischen als auch die physiologischen Ergebnisse maximieren werden. Unser Projekt wird das erste sein, das Beweise für die Wirkung des sympathischen und parasympathischen ANS auf das Herz selbst liefert und wie sich diese über 6 Monate ET bei Patienten mit schwerer CHF verändern können. Die Kombination der ausgewählten Bewertungstechniken ermöglicht einen Überblick über die erwarteten Anpassungen und die zugrunde liegenden Mechanismen. Nach unserem Wissen wird dieses Projekt das erste sein, das mit präzisen und validen Methoden die Vorteile eines 6-monatigen ExT-Programms direkt nach der CRT auf das ANS von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CHF untersucht. Die Verknüpfung dieser Ergebnisse mit NMF, BC, QOF und Verbesserungen des klinischen Zustands wird dazu beitragen, die Auswirkungen von ExT auf den allgemeinen Gesundheitszustand dieser Patienten besser zu verstehen. Auch die längere Dauer des ExT-Programms und die Einbeziehung des M2-Assessments ermöglichen eine genauere Analyse des Veränderungsprozesses. Erwartete Ergebnisse: Diese Studie wird erstens zu einem besseren Verständnis der Implikationen einer Kombinationstherapie bei CHF-Patienten beitragen. Diese Studie kann eine umfassende Charakterisierung der Veränderungen des zentralen und peripheren ANS liefern, was für die Stabilisierung oder Regression der Krankheit mit direkten Auswirkungen auf das tägliche Leben des Patienten von großem Wert sein wird. Es wird erwartet, dass die ExT-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe alle in das Projekt einbezogenen physiologischen Variablen verbessern wird, wie dies in früheren Studien mit weniger schweren CHF-Patienten beobachtet wurde, und dies wird zu Verbesserungen des klinischen Status führen. Die Forscher erwarten auch, dass die ExT-Gruppe eine bessere Verbesserung der klinischen Ergebnisse und der gesundheitsbezogenen QOL zeigt, was zu einer Verringerung der gesamten Gesundheitskosten führt.