Trening fizyczny po terapii resynchronizującej serce u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca

Przegląd literatury Ogólnie pacjenci z CHF mają zmniejszoną wydolność wysiłkową, z głównymi objawami nietolerancji wysiłku, wczesnego zmęczenia i duszności. Wykazują również zwiększoną obwodową i ośrodkową wrażliwość na chemioterapię, zaburzoną równowagę współczulno-wagalną z przewagą aktywności współczulnej (SA) i obniżoną kontrolę baroreceptorów. W porównaniu z mięśniem sercowym zdrowych osób z grupy kontrolnej, mięsień sercowy pacjentów z przewlekłą dysfunkcją LV charakteryzuje się znacznym zmniejszeniem presynaptycznego wychwytu norepinefryny (NE) i gęstości postsynaptycznych receptorów beta-adrenergicznych. W sercu pacjentów z CHF występuje uogólniony wzrost SA które mogą przyczynić się do procesu przebudowy LV. Ta koncepcja jest zgodna z odkryciem, że zmniejszenie gęstości receptorów beta-adrenergicznych w mięśniu sercowym, mierzone za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej z 11C-CGP-12177, wkrótce po ostrym zawale mięśnia sercowego (MI) jest predyktorem wystąpienia poszerzenia LV podczas obserwacji . Gęstość receptorów beta-adrenergicznych w mięśniu sercowym wydaje się być zmniejszona u pacjentów z HF z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej, a zmniejszenie aktywności receptorów beta-adrenergicznych w mięśniu sercowym jest bardziej wyraźne u pacjentów z kardiomiopatią przerostową, u których dochodzi do rozstrzeni LV i HF. Dlatego regulacja w dół receptora beta-adrenergicznego mięśnia sercowego może być ogólną niespecyficzną odpowiedzią na stres i może być spowodowana miejscowo zwiększoną ilością NE w szczelinie synaptycznej. Utrzymująca się nadaktywność SA obserwowana w HF jest konsekwencją kilku mechanizmów, w tym zwiększonego ośrodkowego odpływu współczulnego, zmienionego neuronalnego wychwytu zwrotnego NE i ułatwienia odpowiedzi sercowo-naczyniowej na stymulację układu współczulnego przez angiotensynę II. CRT jest akceptowanym sposobem leczenia pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej CHF i opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego. Opóźnienia przewodzenia śródkomorowego, identyfikowane przez odstęp QRS wynoszący 120 ms lub więcej na elektrokardiogramie (EKG) z 12 odprowadzeń, występują nawet u jednej trzeciej pacjentów z ciężką skurczową HF i są związane z dyssynchronicznym skurczem LV, co prowadzi do upośledzonego opróżniania au niektórych pacjentów niedomykalność zastawki mitralnej. Mogą również wystąpić nieprawidłowe sprzężenie przedsionkowo-komorowe (stwierdzone przez wydłużony odstęp PR) oraz dyssynchronia międzykomorowa, stwierdzona w badaniu echokardiograficznym. CRT z przedsionkowo-synchronizowaną stymulacją dwukomorową często natychmiastowo poprawia czynność serca, zwiększając objętość wyrzutową (SV) i zmniejszając niedomykalność zastawki mitralnej. Randomizowane badania z udziałem pacjentów z ciężką HF wykazały, że CRT skutkowało zmniejszeniem objawów i poprawą FC, zmniejszeniem liczby hospitalizacji z powodu nasilenia HF oraz zwiększeniem przeżywalności. ExT w CHF powoduje znaczącą poprawę szczytowego zużycia tlenu (VO2peak) z oczekiwaną średnią poprawą o 17%. Jest to szczególnie ważne, ponieważ poprawa FC jest związana z poprawą aktywacji neurohormonalnej, nieprawidłowości obwodowych i funkcji wentylacji. Poprawia się również submaksymalna wydolność wysiłkowa (SubMaxExC), co ocenia się na podstawie znacznego wzrostu wentylacyjnego progu beztlenowego (VAT) i 6-MWT. Poprawa SubMaxExC u pacjentów z CHF (NYHA II-III) była prawdopodobnie spowodowana adaptacją treningu obwodowego w masie mięśni szkieletowych (SMM). Teoretycznie, poprzez poprawę siły SMM, niższy procent maksymalnego skurczu byłby wykorzystany do wykonania podobnej ilości pracy po treningu. Oczekuje się, że mniejszy względny skurcz mięśni będzie wytwarzał mniej mleczanu we krwi, zmniejszając w ten sposób potrzebę eliminacji dwutlenku węgla (CO2), a tym samym zwiększając podatek VAT. Poprawa VAT jest ważna, ponieważ umożliwiłaby pacjentom dłuższe i cięższe ćwiczenia bez negatywnych zmian w dynamice komór związanych z VAT i mogłaby ewentualnie opóźnić początek progu niedokrwiennego. Dla pacjentów z ciężką CHF prawdziwe znaczenie poprawy SubMaxExC jako efektu ExT jest związane z QOL, ponieważ zaangażowanie w codzienne czynności nie wymaga VO2peak. Wszystkie poprzednie badania przeprowadzono z udziałem pacjentów niskiego i średniego ryzyka, ale pacjenci wysokiego ryzyka prawdopodobnie mają większą potrzebę prowadzenia normalnego, niezależnego życia. Wyniki poprzednich badań z CHF wykazały, że ExT zmniejsza poziomy NE w spoczynku i podczas ćwiczeń, zmniejsza odpływ centralnego współczulnego nerwu, co zmierzono za pomocą mikroneurografii. ExT poprawia również kontrolę nerwu błędnego poprzez odejście od aktywności układu współczulnego i poprawia zmienność rytmu serca (HR) oraz regenerację HR z powrotem do lepszej równowagi współczulno-błędnej. Co więcej, ExT powoduje znaczną redukcję lokalnej ekspresji cytokin, takich jak interleukina (IL)-6 i indukowalna syntaza tlenku azotu (iNOS) w SMM pacjentów z CHF i ma korzystny wpływ na obwodowe markery stanu zapalnego odzwierciedlające komórki śródbłonka monocytów/makrofagów interakcja. Te miejscowe przeciwzapalne efekty ExT mogą osłabiać kataboliczny proces wyniszczenia związany z postępem CHF. Może to stanowić ważną kwestię, ponieważ reakcje zapalne odgrywają patogenną rolę w rozwoju i progresji CHF. Prawdopodobnie upośledzona dostępność tlenku azotu (NO) jest odpowiedzialna za upośledzoną, zależną od śródbłonka relaksację oporów obwodowych i tętnic przewodowych oraz może przyczyniać się do zmniejszenia FC w CHF i innych ciężkich objawów. Również niezależne od śródbłonka nieprawidłowości rozszerzenia naczyń mogą być związane z połączeniem upośledzonej odpowiedzi mięśni gładkich na NO, upośledzonej dyfuzji NO do mięśni gładkich lub zmian strukturalnych w podatności tętnic związanych z CHF. Połączenie ExT w CRT nie zostało dobrze zbadane. Jedno badanie pilotażowe na małą skalę (bez randomizacji) sugerowało, że poprawiła się wydolność funkcjonalna. Niedawno Patwala i in. zgłosili poprawę jakości życia (QOL) i VO2peak dzięki poprawie wydajności SMM z dodatkiem 3-miesięcznego ExT 3 miesiące po CRT. W tym badaniu wszyscy pacjenci byli w III klasie NYHA, a ExT trwała tylko 3 miesiące. Niewiele wiadomo na temat ExT u pacjentów w podeszłym wieku z ciężką CHF.

Plan i metody Celem tego projektu badawczego jest określenie wpływu dodania ExT do CRT na stan kliniczny, czynność AUN u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną i inną niż niedokrwienna z umiarkowaną do ciężkiej CHF. Badacze ocenią następujące cele szczegółowe: 1- Określenie wpływu długoterminowego programu ExT po zastosowaniu CRT na wynik kliniczny; 2-Zidentyfikować mechanizmy hipotetycznej poprawy stanu klinicznego. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dla celu 1 są stan kliniczny, a mianowicie klasa czynnościowa NYHA, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, częstość hospitalizacji, czynność serca oraz maksymalny i SubMax FC. Dla celu 2 SA, HRV, HRR i endotelina-1 krwi, mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP), IL-6, czynnik martwicy nowotworów (TNF)-a i białko C-reaktywne (CRP). Jako drugorzędne punkty końcowe badacze przeanalizują funkcję nerwowo-mięśniową (NMF), skład ciała (BC) i QOL. Trafność: Ze względu na zwiększoną częstość występowania CHF i wynikające z tego implikacje dla wskaźników śmiertelności i zachorowalności, rokowanie w przypadku HF poprawiło się w ciągu ostatnich 20 lat, ale nadal jest to poważny stan ze znacznie zwiększonym ryzykiem zgonu we wczesnym okresie po wystąpieniu choroby. zespół. W badaniach populacyjnych śmiertelność wynosi 10% w ciągu 30 dni. Dla tych, którzy przeżyją ten wczesny okres wysokiego ryzyka, 5-letnia śmiertelność wynosi 54% u mężczyzn i 40% u kobiet. W badaniach klinicznych nad leczeniem CHF 50% zgonów było spowodowanych nagłym zgonem, a postępująca HF odpowiada za około 30% zgonów, przy czym ten ostatni odsetek wzrasta wraz ze wzrostem nasilenia objawów. W badaniach populacyjnych obejmujących pacjentów z nowo rozpoznaną HF, pojawia się być najczęstszą przyczyną śmierci (52%), przy czym nagła śmierć stanowi jedynie 22% zgonów w ciągu pierwszych 6 miesięcy od rozpoznania. Wykazano, że ExT jest skuteczny u pacjentów z CHF NYHA II-III, ponieważ poprawia kontrola autonomiczna poprzez wzmocnienie napięcia nerwu błędnego i zmniejszenie aktywacji współczulnej, poprawia FC, QOL, SMM, zdolność rozszerzania naczyń krwionośnych, dysfunkcję śródbłonka i zmniejsza stres oksydacyjny, hospitalizację i śmiertelność. Brak jest dostępnych informacji na temat cięższych pacjentów i to właśnie oni są najbardziej potrzebujący, a ich leczenie również znacząco wpłynie na koszty opieki zdrowotnej. Ponadto brak jest badań naukowych dotyczących wpływu ExT po CRT na pacjentów z ciężką CHF i nie ma informacji na temat wpływu obu terapii na AUN. W związku z tym proponowany projekt zajmie się szeregiem ważnych luk w wiedzy naukowej, przynosząc potencjalnie duże korzyści kliniczne. Metody: Badacze zastosują kontrolowany warstwowy projekt eksperymentu, stosując podejście podłużne z 3 punktami czasowymi oceny: punkt wyjściowy, przed implantem serca (CI) (M1); w 3 (M2) i 6 miesięcy (M3) po terapii eksperymentalnej (ET). Będzie to kontinuum rekrutacji w ciągu 24 miesięcy, ale protokół badania będzie taki sam dla wszystkich pacjentów. W badaniu wykorzystane zostaną najnowocześniejsze metody analizy AUN, a mianowicie Scyntygrafia z 123I-meta-jodobenzyloguanidyną (123I-MIBG). Badacze ocenią zarówno wyniki kliniczne, fizjologiczne, jak i QOL. Ocena aktywności neuronów współczulnych serca za pomocą 123I-MIBG, znakowanego radioaktywnie analogu NE, poprawi zrozumienie mechanizmów odpowiedzialnych za zwiększoną aktywność współczulną w HF oraz sposób, w jaki nadmierna aktywność współczulna wywiera szkodliwe działanie. Technika ta oferuje ogromną przewagę w zrozumieniu tego, co dzieje się w sercu, w porównaniu z powszechnie stosowaną techniką aktywności nerwu współczulnego mięśni. Włączenie oceny M2 pozwoli nam zaktualizować intensywność ćwiczeń, a także przeprowadzić wstępną analizę danych. Również wybrana w naszym projekcie technika przydziału do grup (stratyfikowana pod względem wieku i randomizacji etiologicznej) daje najlepszą możliwość oceny, czy oczekiwane zmiany będą związane z ET, ponieważ pacjenci w różnym wieku i o różnej etiologii różnie reagowali na ExT. Projekt ExT został wykonany na podstawie wyników Wisloffa. AE zostanie opracowane z AIT, ponieważ poprzednie wyniki wykazały lepsze wyniki, ale ze względu na stan kliniczny naszych pacjentów i dłuższy czas trwania interwencji zastosujemy inną (wolniejszą) progresję zalecanych ćwiczeń. Zaczniemy od krótszych interwałów tlenowych i dopiero pod koniec drugiego miesiąca badacze zastosują ten sam protokół, co Wisloff i wsp. W porównaniu z ciągłymi metodami treningu wysiłkowego, ta metoda pozwala pacjentom z HF na wykonywanie krótkich okresów ćwiczeń o wysokiej intensywności (które obciążają wydolność serca), ale bez szkodliwych skutków nadmiernego stresu i zmęczenia. Kolejną różnicą w programie ExT jest włączenie ćwiczeń oporowych i sensomotorycznych (SME). Tego typu ćwiczenia poprawią brak SMM u pacjentów z CHF, co przyniesie pozytywne skutki w czynnościach życia codziennego i QOL, a także poprawi wydajność mięśniową mięśni nie zaangażowanych w aerobowy tryb ćwiczeń. Ten projekt może dostarczyć dowodów na użyteczne i skuteczne leczenie zmniejszające wysoką aktywację współczulną (SA), która prowadzi do dysfunkcji śródbłonka, przyczyniając się do upośledzeń zarówno ośrodkowych, jak i obwodowych u pacjentów z ciężką CHF. U pacjentów z CHF SA początkowo wzrasta jako mechanizm kompensacyjny; natomiast przewlekle podwyższona stymulacja układu adrenergicznego wiąże się z podtrzymaniem procesu przebudowy mięśnia sercowego. Inną konsekwencją jest dysfunkcja śródbłonka objawiająca się upośledzeniem zależnej od śródbłonka relaksacji oporu obwodowego i tętnic przewodowych, najprawdopodobniej z powodu upośledzonej dostępności NO. Poza oczekiwanymi zmianami w stosunku do CRT, stawiamy hipotezę, że dodanie protokołu ExT wykorzystującego AIT oraz włączenie wytrzymałości i SME do tych pacjentów zmaksymalizuje zarówno wyniki kliniczne, jak i fizjologiczne. Nasz projekt jako pierwszy dostarczy dowodów na współczulne i przywspółczulne działanie AUN na samo serce oraz na to, jak mogą one ulec zmianie w ciągu 6 miesięcy ET u pacjentów z ciężką CHF. Połączenie wybranych technik oceny pozwoli na przegląd oczekiwanych dostosowań i leżących u ich podstaw mechanizmów. Zgodnie z naszą wiedzą, ten projekt będzie pierwszym, który za pomocą precyzyjnych i ważnych metod zajmie się korzyściami płynącymi z 6-miesięcznego programu ExT bezpośrednio po CRT na AUN u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej CHF. Powiązanie tych wyników z NMF, BC, QOF i poprawą stanu klinicznego przyczyni się do lepszego zrozumienia wpływu ExT na ogólny stan zdrowia tych pacjentów. Również dłuższy okres programu ExT i włączenie oceny M2 pozwoli na dokładniejszą analizę procesu zmiany. Oczekiwane wyniki: Badanie to przede wszystkim przyczyni się do lepszego zrozumienia implikacji terapii skojarzonej u pacjentów z CHF. Badanie to może dostarczyć obszernej charakterystyki zmian w AUN, zarówno ośrodkowych, jak i obwodowych, co będzie miało duże znaczenie dla stabilizacji lub regresji choroby i będzie miało bezpośredni wpływ na codzienne życie pacjenta. Oczekuje się, że grupa ExT w porównaniu z grupą kontrolną poprawi wszystkie zmienne fizjologiczne uwzględnione w projekcie, jak zaobserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem pacjentów z mniej ciężką CHF, co doprowadzi do poprawy stanu klinicznego. Badacze spodziewają się również, że grupa ExT wykaże lepszą poprawę wyników klinicznych i jakości życia związanej ze zdrowiem, prowadząc do obniżenia ogólnych kosztów opieki zdrowotnej.