Oefentraining na cardiale resynchronisatietherapie bij patiënten met chronisch hartfalen

Literatuuroverzicht CHF-patiënten hebben over het algemeen een verminderde inspanningscapaciteit, met als belangrijkste symptomen inspanningsintolerantie, vroege vermoeidheid en kortademigheid. Ze vertonen ook een verhoogde perifere en centrale chemosensitiviteit, een verstoorde sympathovagale balans met overwicht van de sympathische activiteit (SA) en verminderde baroreflexcontrole. Vergeleken met het myocardium van gezonde controles, wordt het myocardium van patiënten met chronische LV-dysfunctie gekenmerkt door een significante vermindering van presynaptische norepinefrine (NE)-opname en postsynaptische bèta-adrenoceptordichtheid. Er is een gegeneraliseerde verhoogde SA in het hart van patiënten met CHF die zouden kunnen bijdragen aan het verbouwingsproces van de LV. Dit concept komt overeen met de bevinding dat neerwaartse regulatie van myocardiale bèta-adrenoceptordichtheid, gemeten met behulp van positronemissietomografie met 11C-CGP-12177, kort na een acuut myocardinfarct (MI) voorspellend is voor het optreden van LV-dilatatie bij follow-up . Myocardiale bèta-adrenoceptordichtheid lijkt verminderd bij patiënten met HF als gevolg van gedilateerde cardiomyopathie en neerwaartse regulatie van myocardiale bèta-adrenoceptor is meer uitgesproken bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie die overgaan tot LV-dilatatie en HF. Daarom kan neerwaartse regulatie van de bèta-adrenoceptor van het myocardium een ​​algemene niet-specifieke reactie op stress zijn en kan het gevolg zijn van een lokaal verhoogde hoeveelheid NE in de synaptische spleet. De aanhoudende hyperactiviteit van de SA waargenomen in HF is het gevolg van verschillende mechanismen, waaronder een verhoogde centrale sympathische uitstroom, veranderde neuronale NE-heropname en vergemakkelijking van de cardiovasculaire respons op sympathische stimulatie door angiotensine II. CRT is een geaccepteerde behandeling voor patiënten met matige tot ernstige CHF en intraventriculaire geleidingsvertraging. Intraventriculaire geleidingsvertragingen, geïdentificeerd door een QRS-interval van 120 msec of meer op een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), treden op bij tot een derde van de patiënten met ernstig systolisch HF en zijn geassocieerd met dissynchrone contractie van de LV, leidend tot verminderde lediging en, bij sommige patiënten, mitralisinsufficiëntie. Abnormale atrioventriculaire koppeling (geïdentificeerd door een verlengd PR-interval) en interventriculaire dyssynchronie, geïdentificeerd op een echocardiogram, kunnen ook voorkomen. CRT met atriaal gesynchroniseerde biventriculaire stimulatie verbetert de cardiale prestatie vaak onmiddellijk door het slagvolume (SV) te vergroten en mitralisinsufficiëntie te verminderen. Gerandomiseerde trials met patiënten met ernstig HF toonden aan dat CRT resulteerde in een vermindering van de symptomen en verbeterde FC, een vermindering van het aantal ziekenhuisopnames voor verslechtering van HF en een verhoogde overleving. ExT in CHF zorgen voor significante verbeteringen in het piekzuurstofverbruik (VO2peak) met een verwachte gemiddelde verbetering van 17%. Dit is vooral belangrijk omdat verbetering van FC verband houdt met de verbetering van neurohormonale activering, perifere afwijkingen en ademhalingsfunctie. Submaximale inspanningscapaciteit (SubMaxExC) is ook verbeterd, zoals beoordeeld door een significante toename van de ventilatoire anaërobe drempel (VAT) en in 6-MWT. De verbetering in SubMaxExC van CHF-patiënten (NYHA II-III) was waarschijnlijk het gevolg van perifere trainingsaanpassingen in de skeletspiermassa (SMM). Theoretisch zou door het verbeteren van de SMM-kracht een lager percentage van de maximale contractie worden gebruikt om een ​​vergelijkbare hoeveelheid werk na de training te doen. Een lagere relatieve spiercontractie zou naar verwachting minder bloedlactaat produceren, waardoor de behoefte aan kooldioxide (CO2) -eliminatie afneemt, waardoor de btw stijgt. De verbetering van VAT is belangrijk omdat het patiënten in staat zou stellen langer en harder te oefenen zonder negatieve veranderingen in de ventriculaire dynamiek geassocieerd met VAT en mogelijk het begin van de ischemische drempel zou kunnen vertragen. Voor patiënten met ernstige CHF is de werkelijke betekenis van verbetering SubMaxExC als effect van ExT gerelateerd aan QOL, aangezien de betrokkenheid bij dagelijkse activiteiten geen VO2peak vereist. Alle voorgaande onderzoeken zijn gedaan met patiënten met een laag tot matig risico, maar patiënten met een hoog risico hebben waarschijnlijk meer behoefte aan een normaal, onafhankelijk leven. Resultaten van eerdere onderzoeken met CHF toonden aan dat ExT de NE-niveaus in rust en tijdens inspanning verlaagt en de uitstroom van de centrale sympathische zenuw vermindert, zoals gemeten door microneurografie. ExT verbetert ook de vagale controle met een verschuiving weg van sympathische activiteit, en verbetert de hartslagvariabiliteit (HR) en HR-herstel met een terugkeer naar een betere sympathische-vagale balans. Bovendien veroorzaakt ExT een significante vermindering van de lokale expressie van cytokines zoals interleukine (IL)-6 en induceerbaar stikstofoxidesynthase (iNOS) in de SMM van CHF-patiënten en heeft het een gunstig effect op perifere ontstekingsmarkers die monocyten/macrofagen-endotheelcellen weerspiegelen. interactie. Deze lokale anti-inflammatoire effecten van ExT kunnen het katabole afvalproces verminderen dat gepaard gaat met de progressie van CHF. Dit kan een belangrijk probleem zijn, aangezien ontstekingsreacties een pathogene rol spelen bij de ontwikkeling en progressie van CHF. Waarschijnlijk is de verminderde beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO) verantwoordelijk voor de verminderde endotheelafhankelijke relaxatie van perifere weerstand en conduitarteriën en kan deze bijdragen aan de verminderde FC bij CHF en andere ernstige symptomen. Ook afwijkingen van endotheelonafhankelijke vasodilatatie kunnen verband houden met een combinatie van verminderde respons van gladde spieren op NO, verminderde NO-diffusie naar de gladde spieren of structurele veranderingen in arteriële compliantie geassocieerd met CHF. De combinatie van ExT in CRT is niet goed onderzocht. Een kleinschalige pilotstudie (niet gerandomiseerd) suggereerde dat de functionele capaciteit verbeterde. Meer recent hebben Patwala et al. rapporteerde verbeteringen in kwaliteit van leven (QOL) en VO2peak door verbeterde SMM-prestaties met de toevoeging van een ExT van 3 maanden 3 maanden na de CRT. In deze studie bevonden alle patiënten zich in klasse III van NYHA en een ExT duurde slechts 3 maanden. Er is weinig bekend over ExT voor oudere patiënten met ernstige CHF.

Plan en methoden Het doel van dit onderzoeksproject is het bepalen van de effecten van het toevoegen van ExT aan CRT op de klinische status, AZS-functie, bij ischemische en niet-ischemische cardiomyopathiepatiënten met matige tot ernstige CHF. De onderzoekers zullen de volgende specifieke doelstellingen evalueren: 1- Het bepalen van de effecten van een langdurig ExT-programma dat CRT volgt op de klinische uitkomst; 2- Identificeer de mechanismen van de veronderstelde verbeteringen in de klinische status. De primaire eindpunten voor doel 1 zijn de klinische status, namelijk NYHA-functionele klasse, sterfte door alle oorzaken, aantal ziekenhuisopnames, hartfunctie en maximale en SubMax FC. Voor doel 2 de SA, HRV, HRR en bloed-endotheline-1, brain natriuretic peptide (BNP), IL-6, tumornecrosefactor (TNF)-a en C-reactief proteïne (CRP). Als secundaire eindpunten zullen de onderzoekers de neuromusculaire functie (NMF), lichaamssamenstelling (BC) en kwaliteit van leven analyseren. Relevantie: Vanwege de toegenomen prevalentie van CHF en de daaruit voortvloeiende implicaties voor mortaliteits- en morbiditeitscijfers, is de prognose van HF de afgelopen 20 jaar verbeterd, maar het blijft een ernstige aandoening met een duidelijk verhoogd risico op overlijden in de vroege periode na het begin van de ziekte. syndroom. In populatiestudies is er 10% sterfte na 30 dagen. Voor degenen die deze vroege risicovolle periode overleven, is de 5-jaars mortaliteit 54% bij mannen en 40% bij vrouwen. In klinische onderzoeken naar CHF-therapie is 50% van de sterfgevallen het gevolg van een plotselinge dood en is progressieve HF verantwoordelijk voor ongeveer 30% van de sterfgevallen, waarbij dit laatste percentage toeneemt naarmate de ernst van de symptomen toeneemt. de meest voorkomende doodsoorzaak is (52%), waarbij plotseling overlijden slechts 22% van de sterfgevallen vertegenwoordigt binnen de eerste 6 maanden na de diagnose.ExT is effectief gebleken bij CHF-patiënten NYHA II-III, aangezien het autonome controle door vagale tonus te verbeteren en sympathische activering te verminderen, verbetert inspanning FC, QOL, SMM, vaatverwijdende capaciteit, endotheliale disfunctie en vermindert oxidatieve stress, ziekenhuisopname en mortaliteit%. Er is geen informatie beschikbaar over ernstiger patiënten en zij zijn de patiënten die het meest nodig hebben en hun behandeling zal ook een aanzienlijke impact hebben op de kosten voor gezondheidszorg. Bovendien is er geen wetenschappelijk onderzoek naar de effecten van ExT na CRT op ernstige CHF-patiënten en is er geen informatie over de effecten van beide therapieën op AZS. Het voorgestelde project zal dus een aantal belangrijke hiaten in de wetenschappelijke kennis aanpakken met mogelijk grote klinische voordelen. Methoden: De onderzoekers zullen een gecontroleerde gestratificeerde experimentele opzet gebruiken, gebruikmakend van een longitudinale benadering met 3 beoordelingstijdstippen: basislijn, vóór het hartimplantaat (CI) (M1); op 3 (M2) en 6 maanden (M3) na de experimentele therapie (ET). Het zal een continuüm van werving zijn gedurende de 24 maand, maar het studieprotocol zal hetzelfde zijn voor alle patiënten. De studie zal state-of-the-art methoden voor AZS-analyse gebruiken, namelijk de scintigrafie met 123I-meta-iodobenzylguanidine (123I-MIBG). De onderzoekers zullen zowel klinische, fysiologische als QOL-resultaten evalueren. De beoordeling van cardiale sympathische neuronale activiteit met 123I-MIBG, een radioactief gelabeld analoog van NE, zal het begrip verbeteren van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor verhoogde sympathische activiteit in HF, en hoe sympathische overactiviteit zijn schadelijke acties uitoefent. Deze techniek biedt een enorm voordeel om te begrijpen wat er in het hart gebeurt, in vergelijking met de meer algemeen gebruikte techniek van Muscle Sympathetic Nerve Activity. De opname van een M2-beoordeling stelt ons in staat om de trainingsintensiteit bij te werken en ook om initiële data-analyse uit te voeren. Ook de techniek die in ons project is gekozen voor groepstoewijzing (gestratificeerd naar leeftijd en etiologierandomisatie), biedt de beste gelegenheid om te evalueren of de verwachte veranderingen verband houden met ET, aangezien patiënten met verschillende leeftijden en etiologie anders reageerden op ExT. Het ExT-ontwerp is gemaakt op basis van de resultaten van Wisloff. De AE zal worden ontwikkeld met een AIT aangezien eerdere resultaten betere resultaten lieten zien, maar vanwege de klinische status van onze patiënten en een langere interventieduur zullen we een ander (langzamer) oefenvoorschrift toepassen. We beginnen met kortere aerobe intervallen en pas aan het einde van de 2e maand zullen de onderzoekers hetzelfde protocol gebruiken als Wisloff et al. Vergeleken met continue trainingsmethoden, stelt deze methode patiënten met HF in staat om korte perioden van inspanning met hoge intensiteit te voltooien (die het vermogen van het hart onder druk zetten), maar zonder de nadelige effecten van overmatige stress en vermoeidheid. Een ander verschil in het ExT-programma is de integratie van resistieve en sensomotorische oefeningen (SME). Dit soort oefeningen zal het gebrek aan SMM van de CHF-patiënten verbeteren, wat positieve gevolgen heeft in activiteiten van het dagelijks leven en kwaliteit van leven, en zal de spierprestaties verbeteren van spieren die niet betrokken zijn bij de aërobe trainingsmodus. Dit project kan bewijs leveren voor een bruikbare en krachtige behandeling om de hoge sympathische activering (SA) te verminderen die leidt tot een endotheliale disfunctie die bijdraagt ​​aan zowel centrale als perifere stoornissen bij patiënten met ernstige CHF. Bij CHF-patiënten is SA aanvankelijk verhoogd als compensatiemechanisme; chronisch verhoogde stimulatie van het adrenerge systeem wordt echter geassocieerd met het in stand houden van het proces van myocardiale remodellering. Een ander gevolg is endotheliale disfunctie die zich manifesteert als verminderde endotheelafhankelijke relaxatie van perifere weerstand en conduit-slagaders, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van verminderde beschikbaarheid van NO. Naast de verwachte veranderingen van de CRT veronderstellen we dat het toevoegen van een ExT-protocol dat de AIT gebruikt en opname van uithoudingsvermogen en SME voor deze patiënten zowel klinische als fysiologische resultaten zal maximaliseren. Ons project zal het eerste zijn dat bewijs levert voor sympathische en parasympathische ANS-werking op het hart zelf, en hoe deze kunnen worden veranderd gedurende 6 maanden ET bij patiënten met ernstige CHF. De combinatie van de geselecteerde beoordelingstechnieken zal toelaten een overzicht te krijgen van de verwachte aanpassingen en de onderliggende mechanismen. Voor zover wij weten, zal dit project het eerste zijn dat met precieze en geldige methoden de voordelen aanpakt van een 6 maanden durend ExT-programma net na CRT op de AZS van matige tot ernstige CHF-patiënten. Het koppelen van deze resultaten aan NMF, BC, QOF en klinische statusverbeteringen zal bijdragen aan een beter begrip van de impact van ExT op de algehele gezondheidsstatus van deze patiënten. Ook zal de langere duur van het ExT-programma en de opname van het M2-assessment een nauwkeurigere analyse van het veranderingsproces mogelijk maken. Verwachte resultaten: Deze studie zal in de eerste plaats bijdragen tot een beter begrip van de implicaties van een gecombineerde therapie bij CHF-patiënten. Deze studie kan een uitgebreide karakterisering geven van veranderingen in AZS, zowel centraal als perifeer, die van grote waarde zullen zijn voor stabilisatie of regressie van de ziekte met directe impact in het dagelijks leven van de patiënt. Verwacht wordt dat de ExT-groep in vergelijking met de controlegroep alle fysiologische variabelen die in het project zijn opgenomen, zal verbeteren, zoals werd waargenomen in eerdere studies met minder ernstige CHF-patiënten, en dit zal leiden tot verbeteringen in de klinische status. De onderzoekers verwachten ook dat de ExT-groep een betere verbetering laat zien in de klinische resultaten en in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, wat leidt tot een daling van de totale kosten voor gezondheidszorg.