Allenamento all'esercizio dopo la terapia di resincronizzazione cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca cronica

Revisione della letteratura Generalmente i pazienti con CHF hanno una ridotta capacità di esercizio, con i principali sintomi di intolleranza allo sforzo, affaticamento precoce e dispnea. Presentano anche una maggiore chemiosensibilità periferica e centrale, alterato equilibrio simpaticovagale con predominanza dell'attività simpatica (SA) e depresso controllo del baroriflesso n. Rispetto al miocardio dei controlli sani, il miocardio dei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra cronica è caratterizzato da una significativa riduzione dell'assorbimento pre-sinaptico della noradrenalina (NE) e della densità post-sinaptica dei beta-adrenorecettori. Vi è un aumento generalizzato dell'AS nel cuore dei pazienti con CHF che potrebbero contribuire al processo di rimodellamento della LV. Questo concetto è coerente con la scoperta che la sottoregolazione della densità del beta-adrenergico miocardico, misurata mediante tomografia a emissione di positroni con 11C-CGP-12177, subito dopo l'infarto miocardico acuto (MI) è predittiva dell'insorgenza di dilatazione LV al follow-up . La densità miocardica dei beta-adrenergici appare ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca a causa di cardiomiopatia dilatativa e la sottoregolazione dei beta-adrenergici miocardici è più pronunciata nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica che procedono alla dilatazione del ventricolo sinistro e allo scompenso cardiaco. Pertanto, la down-regulation del miocardio beta-adrenergico può essere una risposta generale non specifica allo stress e potrebbe essere dovuta a una quantità localmente aumentata di NE nella fessura sinaptica. L'iperattività sostenuta della SA osservata nell'insufficienza cardiaca è la conseguenza di diversi meccanismi tra cui un aumento del deflusso simpatico centrale, un'alterata ricaptazione neuronale NE e la facilitazione della risposta cardiovascolare alla stimolazione simpatica da parte dell'angiotensina II. La CRT è un trattamento accettato per i pazienti con CHF da moderato a grave e ritardo di conduzione intraventricolare. Ritardi della conduzione intraventricolare, identificati da un intervallo QRS di 120 msec o più su un elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni, si verificano fino a un terzo dei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica grave e sono associati a contrazione dissincrona del ventricolo sinistro, che porta a uno svuotamento compromesso e, in alcuni pazienti, rigurgito mitralico. Possono verificarsi anche accoppiamento atrioventricolare anormale (identificato da un intervallo PR prolungato) e dissincronia interventricolare, identificata su un ecocardiogramma. La CRT con pacing biventricolare sincronizzato atriale spesso migliora immediatamente le prestazioni cardiache, aumentando la gittata sistolica (SV) e riducendo il rigurgito mitralico. Studi randomizzati che hanno coinvolto pazienti con insufficienza cardiaca grave hanno mostrato che la CRT ha determinato una riduzione dei sintomi e un miglioramento della FC, una riduzione del numero di ricoveri per peggioramento dello scompenso cardiaco e un aumento della sopravvivenza. ExT in CHF produce miglioramenti significativi nel consumo massimo di ossigeno (VO2peak) con un miglioramento medio previsto del 17%. Ciò è particolarmente importante poiché il miglioramento della FC è correlato al miglioramento dell'attivazione neuroormonale, delle anomalie periferiche e della funzione ventilatoria. Anche la capacità di esercizio submassimale (SubMaxExC) è migliorata, come valutato da un aumento significativo della soglia anaerobica ventilatoria (VAT) e del 6-MWT. Il miglioramento nel SubMaxExC dei pazienti CHF (NYHA II-III) era probabilmente dovuto ad adattamenti dell'allenamento periferico nella massa muscolare scheletrica (SMM). Teoricamente, migliorando la forza SMM, una percentuale inferiore della contrazione massimale verrebbe utilizzata per svolgere una quantità simile di lavoro dopo l'allenamento. Ci si aspetterebbe che una contrazione muscolare relativa inferiore produca meno lattato nel sangue, diminuendo così la necessità di eliminazione dell'anidride carbonica (CO2), aumentando così l'IVA. Il miglioramento della VAT è importante in quanto consentirebbe ai pazienti di esercitare più a lungo e più intensamente senza alterazioni negative della dinamica ventricolare associate alla VAT e potrebbe eventualmente ritardare l'insorgenza della soglia ischemica. Per i pazienti con CHF grave, il vero significato del miglioramento SubMaxExC come effetto di ExT è correlato alla QOL poiché l'impegno nelle attività quotidiane non richiede VO2peak. Tutti gli studi precedenti sono stati condotti con pazienti a rischio da basso a moderato, ma i pazienti ad alto rischio hanno probabilmente un bisogno maggiore per condurre una vita normale e indipendente. I risultati di studi precedenti con CHF hanno mostrato che ExT riduce i livelli di NE a riposo e durante l'esercizio, diminuisce il deflusso del nervo simpatico centrale come misurato dalla microneurografia. ExT migliora anche il controllo vagale allontanandosi dall'attività simpatica e migliora la variabilità della frequenza cardiaca (HR) e il recupero della FC con un ritorno a un migliore equilibrio simpatico-vagale. Inoltre, ExT produce una significativa riduzione dell'espressione locale di citochine come l'interleuchina (IL)-6 e l'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) nell'SMM dei pazienti CHF e ha un effetto benefico sui marcatori infiammatori periferici che riflettono monocito/macrofago-cellula endoteliale interazione. Questi effetti antinfiammatori locali di ExT possono attenuare il processo di deperimento catabolico associato alla progressione della CHF. Questo può essere un problema importante poiché le risposte infiammatorie svolgono un ruolo patogeno nello sviluppo e nella progressione della CHF. Probabilmente la ridotta disponibilità di ossido nitrico (NO) è responsabile del ridotto rilassamento endotelio-dipendente delle resistenze periferiche e delle arterie del condotto e può contribuire alla riduzione della FC nella CHF e ad altri gravi sintomi. Anche le anomalie della vasodilatazione endotelio-indipendente possono essere correlate a una combinazione di compromissione della risposta della muscolatura liscia all'NO, compromissione della diffusione dell'NO alla muscolatura liscia o alterazioni strutturali della compliance arteriosa associate a CHF. La combinazione di ExT in CRT non è stata ben studiata. Uno studio pilota su piccola scala (non randomizzato) ha suggerito che la capacità funzionale è migliorata. Più recentemente, Patwala et al. hanno riportato miglioramenti nella qualità della vita (QOL) e VO2peak grazie al miglioramento delle prestazioni SMM con l'aggiunta di un ExT di 3 mesi 3 mesi dopo il CRT. In questo studio, tutti i pazienti erano in classe III NYHA e un ExT di soli 3 mesi di durata. Poco si sa sull'ExT per i pazienti anziani con CHF grave.

Piano e metodi Lo scopo di questo progetto di ricerca è determinare gli effetti dell'aggiunta di ExT alla CRT sullo stato clinico, sulla funzione del SNA, in pazienti con cardiomiopatia ischemica e non ischemica con CHF da moderata a grave. Gli investigatori valuteranno i seguenti obiettivi specifici: 1- Determinare gli effetti di un programma ExT a lungo termine che segue la CRT fornisce sull'esito clinico; 2-Identificare i meccanismi degli ipotizzati miglioramenti dello stato clinico. Gli endpoint primari per l'obiettivo 1 sono lo stato clinico, vale a dire la classe funzionale NYHA, la mortalità per tutte le cause, il tasso di ospedalizzazione, la funzione cardiaca e la FC massima e SubMax. Per l'obiettivo 2 SA, HRV, HRR ed endotelina-1 nel sangue, peptide natriuretico cerebrale (BNP), IL-6, fattore di necrosi tumorale (TNF)-a e proteina C reattiva (CRP). Come punti finali secondari i ricercatori analizzeranno la funzione neuromuscolare (NMF), la composizione corporea (BC) e la qualità della vita. Rilevanza: a causa dell'aumentata prevalenza di CHF e delle conseguenti implicazioni per i tassi di mortalità e morbilità, la prognosi dell'HF è migliorata negli ultimi 20 anni, ma rimane una condizione grave con un marcato aumento del rischio di morte nel primo periodo dopo l'insorgenza della sindrome. Negli studi sulla popolazione, c'è il 10% di mortalità entro 30 giorni. Per coloro che sopravvivono a questo primo periodo ad alto rischio, la mortalità a 5 anni è del 54% negli uomini e del 40% nelle donne. Negli studi clinici sulla terapia dell'ICC, il 50% dei decessi è dovuto a morte improvvisa e lo SC progressivo rappresenta circa il 30% dei decessi, quest'ultima percentuale aumenta con l'aumentare della gravità sintomatica. essere la singola causa di morte più comune (52%), con la morte improvvisa che rappresenta solo il 22% dei decessi entro i primi 6 mesi dalla diagnosi. ExT si è dimostrato efficace nei pazienti CHF NYHA II-III, in quanto migliora controllo autonomico migliorando il tono vagale e riducendo l'attivazione simpatica, migliora FC, QOL, SMM durante l'esercizio, capacità vasodilatatoria, disfunzione endoteliale e diminuisce lo stress ossidativo, l'ospedalizzazione e la mortalità%. Non sono disponibili informazioni sui pazienti più gravi e sono i pazienti che ne hanno più bisogno e il loro trattamento avrà anche un impatto significativo sui costi sanitari. Inoltre, la ricerca scientifica è assente sugli effetti di ExT dopo CRT su pazienti con CHF grave e non ci sono informazioni sugli effetti di entrambe le terapie sull'ANS. Pertanto, il progetto proposto affronterà una serie di importanti lacune nella conoscenza scientifica con benefici clinici potenzialmente ampi. Metodi: gli investigatori utilizzeranno un disegno sperimentale stratificato controllato, utilizzando un approccio longitudinale con 3 punti temporali di valutazione: basale, prima dell'impianto cardiaco (CI) (M1); a 3 (M2) ea 6 mesi (M3) dalla terapia sperimentale (ET). Sarà un continuum di reclutamento durante i 24 mesi ma il protocollo di studio sarà lo stesso per tutti i pazienti. Lo studio utilizzerà metodi all'avanguardia per l'analisi del SNA, in particolare la scintigrafia con 123I-meta-iodobenzilguanidina (123I-MIBG). Gli investigatori valuteranno sia i risultati clinici, fisiologici e QOL. La valutazione dell'attività neuronale simpatica cardiaca con 123I-MIBG, un analogo radiomarcato di NE, migliorerà la comprensione dei meccanismi responsabili dell'aumento dell'attività simpatica nell'insufficienza cardiaca e di come l'iperattività simpatica esercita le sue azioni deleterie. Questa tecnica offre un enorme vantaggio per capire cosa succede nel cuore, rispetto alla più comunemente usata tecnica dell'Attività Muscolare Nervosimpatica. L'inclusione di una valutazione M2 ci consentirà di aggiornare l'intensità dell'esercizio e anche di condurre un'analisi iniziale dei dati. Anche la tecnica scelta nel nostro progetto per l'assegnazione di gruppo (stratificata per età ed eziologia randomizzata), fornisce la migliore opportunità per valutare se i cambiamenti attesi saranno correlati con ET poiché i pazienti con età ed eziologia diverse hanno risposto in modo diverso a ExT. Il progetto ExT è stato realizzato sulla base dei risultati di Wisloff. L'AE sarà sviluppato con un AIT poiché i risultati precedenti hanno mostrato risultati migliori, ma a causa dello stato clinico dei nostri pazienti e della maggiore durata dell'intervento impiegheremo una diversa (più lenta) progressione della prescrizione degli esercizi. Inizieremo con intervalli aerobici più brevi e solo alla fine del 2° mese i ricercatori useranno lo stesso protocollo di Wisloff et al. Rispetto ai metodi di allenamento con esercizio continuo, questo metodo consente ai pazienti con scompenso cardiaco di completare brevi periodi di esercizio ad alta intensità (che stressano la capacità del cuore) ma senza effetti deleteri di eccessivo stress e affaticamento. Un'altra differenza nel programma ExT è l'incorporazione di esercizi resistivi e sensomotori (SME). Questi tipi di esercizi miglioreranno la mancanza di SMM dei pazienti CHF producendo conseguenze positive nelle attività della vita quotidiana e nella qualità della vita, e miglioreranno le prestazioni muscolari dei muscoli non coinvolti nella modalità di esercizio aerobico. Questo progetto può fornire prove per un trattamento utile e potente per ridurre l'elevata attivazione simpatica (SA) che porta a una disfunzione endoteliale che contribuisce a menomazioni sia centrali che periferiche nei pazienti con CHF grave. Nei pazienti con CHF, SA è inizialmente aumentata come meccanismo compensatorio; tuttavia, la stimolazione cronicamente elevata del sistema adrenergico è associata al mantenimento del processo di rimodellamento miocardico. Un'altra conseguenza è la disfunzione endoteliale che si manifesta come alterato rilassamento endotelio-dipendente della resistenza periferica e delle arterie del condotto, molto probabilmente a causa della ridotta disponibilità di NO. Oltre ai cambiamenti attesi dal CRT, ipotizziamo che l'aggiunta di un protocollo ExT che utilizza l'AIT e l'inclusione di resistenza e SME a questi pazienti massimizzerà i risultati sia clinici che fisiologici. Il nostro progetto sarà il primo a fornire prove dell'azione del SNA simpatico e parasimpatico sul cuore stesso e di come queste possano essere alterate dopo 6 mesi di TE in pazienti con CHF grave. La combinazione delle tecniche di valutazione selezionate consentirà una panoramica degli adattamenti attesi e dei meccanismi sottostanti. A nostra conoscenza, questo progetto sarà il primo ad affrontare con metodi precisi e validi i benefici di un programma ExT di 6 mesi subito dopo la CRT sull'ANS di pazienti con CHF da moderato a grave. Il collegamento di questi risultati con NMF, BC, QOF e miglioramenti dello stato clinico contribuirà a comprendere ulteriormente l'impatto di ExT sullo stato di salute generale di questi pazienti. Inoltre, il periodo più lungo del programma ExT e l'inclusione della valutazione M2 consentiranno un'analisi più accurata del processo di cambiamento. Risultati attesi: questo studio contribuirà in primo luogo a una migliore comprensione delle implicazioni di una terapia combinata nei pazienti con CHF. Questo studio può fornire un'ampia caratterizzazione dei cambiamenti nel SNA sia centrale che periferico, che sarà di grande valore per la stabilizzazione o la regressione della malattia con un impatto diretto nella vita quotidiana del paziente. Si prevede che il gruppo ExT rispetto al gruppo di controllo migliorerà tutte le variabili fisiologiche incluse nel progetto come è stato osservato in studi precedenti con pazienti CHF meno gravi e questo porterà a miglioramenti dello stato clinico. I ricercatori si aspettano anche che il gruppo ExT mostri un migliore miglioramento degli esiti clinici e della qualità della vita correlata alla salute, portando a una diminuzione dei costi sanitari complessivi.