慢性心力衰竭患者心脏再同步化治疗后的运动训练

文献综述 CHF患者普遍运动能力下降，主要症状为不耐力、早期疲劳和呼吸困难，外周和中枢化疗敏感性增加，交感神经活动（SA）占优势的交感迷走神经平衡受损，压力反射和控制能力下降。 与健康对照者的心肌相比，慢性左室功能不全患者心肌的特征是突触前去甲肾上腺素（NE）摄取和突触后β肾上腺素受体密度显着降低。CHF患者心脏SA普遍增加这可能有助于 LV 的重塑过程。 这一概念与以下发现一致，即在急性心肌梗死 (MI) 后不久使用 11C-CGP-12177 正电子发射断层扫描测量的心肌 β-肾上腺素能受体密度下调预示着后续 LV 扩张的发生. 由于扩张型心肌病，心肌 β-肾上腺素能受体密度在 HF 患者中似乎降低，而心肌 β-肾上腺素能受体的下调在进行 LV 扩张和 HF 的肥厚型心肌病患者中更为明显。 因此，心肌 β-肾上腺素能受体下调可能是对压力的一般非特异性反应，可能是由于突触间隙中 NE 的局部增加所致。 在 HF 中观察到的 SA 持续过度活跃是多种机制的结果，包括中枢交感神经流出增加、神经元 NE 再摄取改变以及血管紧张素 II 促进心血管对交感神经刺激的反应。 CRT 是中度至重度充血性心力衰竭和室内传导延迟患者的公认治疗方法。 室内传导延迟，由 12 导联心电图 (ECG) 上 120 毫秒或更长的 QRS 间期确定，发生在多达三分之一的严重收缩性 HF 患者中，并且与 LV 的不同步收缩有关，导致排空受损并且，在某些患者中，二尖瓣反流。 也可能发生异常房室耦合（通过延长的 PR 间期确定）和心室间不同步（在超声心动图上确定）。 具有心房同步双心室起搏的 CRT 通常会通过增加每搏输出量 (SV) 和减少二尖瓣反流来立即改善心脏性能。 涉及严重心衰患者的随机试验表明，CRT 可减轻症状并改善 FC，减少因心衰恶化而住院的人数，并提高生存率。 CHF 中的 ExT 对峰值耗氧量 (VO2peak) 产生有意义的改善，预期平均改善 17%。 这是特别重要的，因为 FC 的改善与神经激素激活、外周异常和通气功能的改善有关。 次最大运动能力 (SubMaxExC) 也得到改善，这是通过通气无氧阈值 (VAT) 和 6-MWT 的显着增加来评估的。 CHF 患者 (NYHA II-III) 的 SubMaxExC 改善可能是由于骨骼肌质量 (SMM) 的外周训练适应。 从理论上讲，通过提高 SMM 强度，可以使用较低百分比的最大收缩来完成训练后类似的工作量。 预计较低的相对肌肉收缩会产生较少的血乳酸，从而减少消除二氧化碳 (CO2) 的需要，从而增加 VAT。 VAT 的改善很重要，因为它可以让患者锻炼更长时间和更努力，而不会导致与 VAT 相关的心室动力学的负面改变，并且可能会延迟缺血阈值的出现。 对于严重的 CHF 患者，作为 ExT 效果的 SubMaxExC 改善的真正意义与 QOL 相关，因为从事日常活动不需要 VO2peak。 之前的所有研究都是针对低至中度风险患者进行的，但高风险患者可能更需要过正常、独立的生活。 先前对 CHF 的研究结果表明，ExT 降低了休息和运动期间的 NE 水平，减少了通过显微神经造影测量的中枢交感神经流出。 ExT 还通过远离交感神经活动来增强迷走神经控制，并通过恢复更好的交感神经-迷走神经平衡来改善心率 (HR) 变异性和 HR 恢复。 此外，ExT 显着降低 CHF 患者 SMM 中白细胞介素 (IL)-6 和诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 等细胞因子的局部表达，并对反映单核细胞/巨噬细胞-内皮细胞的外周炎症标志物产生有益影响相互作用。 ExT 的这些局部抗炎作用可能会减弱与 CHF 进展相关的分解代谢消耗过程。 这可能是一个重要问题，因为炎症反应在 CHF 的发展和进展中起着致病作用。 一氧化氮 (NO) 的可用性受损可能是导致外周阻力和导管动脉的内皮依赖性松弛受损的原因，并且可能导致 CHF 和其他严重症状中的 FC 减少。 内皮非依赖性血管舒张异常也可能与平滑肌对 NO 的反应受损、NO 扩散到平滑肌的受损或与 CHF 相关的动脉顺应性结构改变的组合有关。 ExT 在 CRT 中的组合尚未得到充分研究。 一项小规模试点研究（非随机）表明功能能力有所提高。 最近，Patwala 等人。通过在 CRT 后 3 个月增加 3 个月的 ExT，改善 SMM 性能，报告了生活质量 (QOL) 和 VO2peak 的改善。 在这项研究中，所有患者均处于 NYHA III 级，ExT 仅持续 3 个月。 对于老年严重 CHF 患者的 ExT 知之甚少。

计划和方法 本研究项目的目的是确定在 CRT 中加入 ExT 对患有中度至重度 CHF 的缺血性和非缺血性心肌病患者的临床状态、ANS 功能的影响。 研究人员将评估以下具体目标： 1- 确定 CRT 提供后的长期 ExT 计划对临床结果的影响； 2-确定临床状态假设改善的机制。 目标 1 的主要终点是临床状态，即 NYHA 功能分级、全因死亡率、住院率、心功能以及最大和 SubMax FC。 对于目标 2，SA、HRV、HRR 和血液内皮素-1、脑利钠肽 (BNP)、IL-6、肿瘤坏死因子 (TNF)-a 和 C 反应蛋白 (CRP)。 作为次要终点，研究人员将分析神经肌肉功能 (NMF)、身体成分 (BC) 和 QOL。 相关性：由于 CHF 患病率增加以及随之而来的对死亡率和发病率的影响，HF 的预后在过去 20 年中有所改善，但它仍然是一种严重的疾病，发病后早期死亡风险显着增加综合征。 在人口研究中，30 天内的死亡率为 10%。 对于那些在这个早期高风险时期幸存下来的人来说，男性的 5 年死亡率为 54%，女性为 40%。 在 CHF 治疗的临床试验中，50% 的死亡是由于猝死，进行性 HF 约占死亡的 30%，后一比例随着症状严重程度的增加而增加。在包括新发 HF 患者在内的人群研究中，进行性 HF 出现成为最常见的单一死亡原因 (52%)，在诊断的前 6 个月内猝死仅占死亡的 22%。ExT 已被证明对 CHF 患者 NYHA II-III 有效，因为它改善了通过增强迷走神经张力和减少交感神经激活进行自主控制，改善运动 FC、QOL、SMM、血管扩张能力、内皮功能障碍并减少氧化应激、住院率和死亡率。 更严重的患者没有可用的信息，他们是最需要帮助的患者，他们的治疗也会显着影响医疗保健费用。 此外，缺乏关于 CRT 后 ExT 对严重 CHF 患者影响的科学研究，也没有关于这两种疗法对 ANS 影响的信息。 因此，拟议的项目将解决科学知识中的许多重要差距，并可能带来巨大的临床益处。 方法：研究人员将使用受控分层实验设计，使用具有 3 个评估时间点的纵向方法：基线，心脏植入前 (CI) (M1)；在实验治疗 (ET) 后的第 3 个月 (M2) 和第 6 个月 (M3)。 这将是 24 个月期间的连续招募，但研究方案对所有患者都是相同的。 该研究将采用最先进的 ANS 分析方法，即使用 123I-间碘苯甲基胍 (123I-MIBG) 的闪烁扫描法。 研究人员将评估临床、生理和 QOL 结果。 用 123I-MIBG（一种放射性标记的 NE 类似物）评估心脏交感神经元活动，将提高对 HF 交感神经活动增加的机制的理解，以及交感神经过度活跃如何发挥其有害作用。 与更常用的肌肉交感神经活动技术相比，这种技术在了解心脏发生的情况方面具有巨大优势。 包含 M2 评估将使我们能够更新运动强度并进行初始数据分析。 此外，我们项目中选择的分组技术（按年龄和病因随机化分层）提供了最佳机会来评估预期变化是否与 ET 相关，因为不同年龄和病因的患者对 ExT 的反应不同。 ExT 设计是根据 Wisloff 的结果完成的。 AE 将与 AIT 一起开发，因为之前的结果显示了更好的结果，但由于我们患者的临床状况和更长的干预持续时间，我们将采用不同的（较慢的）运动处方进展。 我们将从较短的有氧间隔开始，并且仅在第 2 个月结束时，调查人员将使用与 Wisloff 等人相同的协议。 与连续运动训练方法相比，这种方法可以让心衰患者完成短时间的高强度运动（对心脏的能力造成压力），而不会产生过度压力和疲劳的有害影响。 ExT 计划的另一个不同之处是结合了阻力和感觉运动练习 (SME)。 这些类型的锻炼将改善 CHF 患者 SMM 的缺乏，从而对日常生活活动和 QOL 产生积极影响，并将增强未参与有氧运动模式的肌肉的肌肉性能。 该项目可为有效且有效的治疗提供证据，以减少导致严重 CHF 患者中枢和外周损伤的内皮功能障碍的高交感神经激活 (SA)。 在 CHF 患者中，SA 最初是作为一种代偿机制增加的；然而，长期升高的肾上腺素能系统刺激与维持心肌重塑过程有关。 另一个结果是内皮功能障碍表现为外周阻力和导管动脉的内皮依赖性松弛受损，这很可能是由于 NO 的可用性受损。 除了 CRT 的预期变化之外，我们假设添加一个使用 AIT 的 ExT 方案并为这些患者纳入耐力和 SME 将使临床和生理结果最大化。 我们的项目将是第一个为心脏本身的交感神经和副交感神经 ANS 作用提供证据的项目，以及严重 CHF 患者在 6 个月的 ET 中如何改变这些。 所选评估技术的组合将允许对预期的适应和潜在机制进行概述。 据我们所知，该项目将是第一个以精确有效的方法解决 CRT 后 6 个月 ExT 计划对中度至重度 CHF 患者 ANS 的益处的项目。 将这些结果与 NMF、BC、QOF 和临床状态改善联系起来将有助于进一步了解 ExT 对这些患者整体健康状况的影响。 此外，ExT 计划的较长周期和 M2 评估的包含将允许对变更过程进行更准确的分析。 预期结果：这项研究将首先有助于更好地理解联合治疗对 CHF 患者的影响。 这项研究可以提供中枢和外周 ANS 变化的广泛特征，这对于疾病的稳定或消退具有重要价值，直接影响患者的日常生活。 预计 ExT 组与对照组相比将改善项目中包括的所有生理变量，正如在以前对不太严重的 CHF 患者的研究中观察到的那样，这将导致临床状态的改善。 研究人员还预计 ExT 组在临床结果和健康相关 QOL 方面表现出更好的改善，从而降低整体医疗保健成本。