クッシング病におけるオシロドロスタットの有効性と安全性の評価 (LINC-4)

実験的：オシロドロスタットグループ

この群の参加者は、治験薬であるオシロドロスタットを投与されるように無作為に割り付けられ、その後 12 週後に開始用量で非盲検のオシロドロスタットが投与されました (2 回目の用量漸増を伴う)。

薬：オシロドロスタット

経口投与用のフィルムコーティング錠の形態で、次の用量強度で: 1 mg、5 mg、10 mg、および 20 mg。

他の名前：

• LCI699

プラセボコンパレーター：オシロドロスタット プラセボ群

この群の参加者は無作為にオシロドロスタット プラセボを投与され、12 週後に開始用量の非盲検オシロドロスタットが投与されました (用量調節あり)。

薬：オシロドロスタット プラセボ

経口投与用のフィルムコーティング錠の形で一致するプラセボ

無作為化された参加者のうち、完全に回答した割合

12 週目の完全レスポンダーは、12 週目の平均尿遊離コルチゾール ≤ 正常上限 (mUFC ≤ ULN) であった参加者として定義されます。

12 週目に mUFC 評価が欠落していた参加者は、主要エンドポイントの非応答者としてカウントされました。

36週目にmUFC≤ULNの参加者の割合

36 週目に合わせた両群の完全奏効率。 36 週目の完全レスポンダーは、36 週目の平均尿遊離コルチゾール <= 正常上限 (mUFC <= ULN) であった参加者として定義されます。 36週目にmUFCが欠落している参加者は、非応答者としてカウントされました。

MUFC のベースラインからの変化

治療群ごとのベースラインからの平均尿中遊離コルチゾール (mUFC) の変化を評価すること。

MUFC の最初のコントロールまでの時間 - mUFC <=ULN の参加者の数 (%)

無作為化からプラセボ対照期間の完了/中止前に≤ULNであった最初のmUFCコレクションまでのmUFCの最初の制御までの時間（日単位）を評価する。

ベースライン後の mUFC コントロールを達成できなかった参加者は、中止またはプラセボ コントロール期間の完了のいずれか早い方で検閲されました。

MUFC の最初の制御までの時間 - 最初に制御された mUFC 応答までの時間の中央値

無作為化からプラセボ対照期間の完了/中止前に≤ULNであった最初のmUFCコレクションまでのmUFCの最初の制御までの時間（日単位）を評価する。

ベースライン後の mUFC コントロールを達成できなかった参加者は、中止またはプラセボ コントロール期間の完了のいずれか早い方で検閲されました。

最初のコントロールまでの時間の中央値と対応する両側 95% 信頼区間は、Brookmeyer と Crowley (1982) の Kaplan-Meier 法を使用して計算されました。

MUFC の最初の制御までの時間 - % イベント確率推定

無作為化からプラセボ対照期間の完了/中止前に≤ULNであった最初のmUFCコレクションまでのmUFCの最初の制御までの時間（日単位）を評価する。

ベースライン後の mUFC コントロールを達成できなかった参加者は、中止またはプラセボ コントロール期間の完了のいずれか早い方で検閲されました。

% イベント確率推定値は、参加者が指定された時点より前にイベントを持つ推定確率です。 %イベント確率推定値は、すべての治療群のカプラン・マイヤー生存推定値から得られます。 Greenwood 式は、Kaplan-Meier (KM) 推定値の信頼区間 (CI) に使用されます。

通常の mUFC (≤ ULN) のコレクションから最初の mUFC > 1.3 x ULN - 参加者の数 (%) までのオシロドロスタット治療中の脱出時間

オシロドロスタットの最高耐用量での2回の連続した訪問で、通常のmUFC（≤ULN）の最初のコレクションから最初のmUFC> 1.3 x ULNまでの脱出時間を評価し、安全性による用量中断または用量減少とは関係ありません理由。 最初の 26 週間は、参加者のエスケープは評価されません。

通常の mUFC (≤ ULN) の収集から最初の mUFC > 1.3 x ULN までのオシロドロスタット治療中の脱出時間 - 通常の mUFC からの脱出時間の中央値

オシロドロスタットの最高耐用量での2回の連続した訪問で、通常のmUFC（≤ULN）の最初のコレクションから最初のmUFC> 1.3 x ULNまでの脱出時間を評価し、安全性による用量中断または用量減少とは関係ありません理由。 最初の 26 週間は、参加者のエスケープは評価されません。

回避時間の中央値と対応する両側 95% 信頼区間は、Brookmeyer と Crowley (1982) の Kaplan-Meier 法を使用して計算されました。

通常の mUFC (≤ ULN) のコレクションから最初の mUFC > 1.3 x ULN までのオシロドロスタット治療中のエスケープ時間 - % イベント確率推定値

エスケープは、次の基準をすべて満たす尿中遊離コルチゾール (UFC) の制御の最初の喪失として定義されます。 2. 患者がオシロドロスタットの最大耐量に達した; 3. 2 回連続の mUFC (予定された訪問時に収集) は 1.3x を超えていました ULN; 4. UFC の制御不能は、安全上の理由による投与の中断または減量とは関係ありません。 5. 患者が 30 mg という高い用量で 1 日 2 回投与される可能性がある 26 週以降に発生した。

• イベント確率推定値は、参加者が指定された時点より前にイベントを持つ推定確率です。
• イベント確率推定値は、すべての治療群のカプラン・マイヤー生存推定値から得られます。 KM 推定値の CI には Greenwood 式が使用されます。

大腿骨頸部、股関節、および脊髄での二重エネルギー X 線吸収法 (DXA) スキャンによる骨密度 (BMD) のベースラインからの変化 - QC 補正済み

治療群ごとの 48 週目の大腿骨頸部、股関節、および脊髄の骨ミネラル密度のベースラインからの変化 - QC 補正。 骨密度の増加は、改善の指標です。

大腿骨頸部、股関節、および脊髄での二重エネルギー X 線吸収法 (DXA) スキャンによる骨密度 (BMD) T スコアのベースラインからの変化 - QC 補正済み

治療群ごとの 48 週目の大腿骨頸部、股関節、および脊髄の骨ミネラル密度のベースラインからの変化 - QC 補正。 骨密度の増加は、改善の指標です。 T スコアは、患者と同じ性別および民族の 30 歳の健康な成人の平均より上または下の標準偏差の数です。 WHO の基準は次のとおりです。正常とは、T スコアが -1.0 以上の場合です」

-12、36、および48週目に完全奏効（mUFC≤ULN）または部分奏効（ベースラインからのmUFC減少≥50％および> ULN）の患者

全奏効率は、全患者の治療群ごとに、12、36、48 週目の完全奏効者（mUFC ≤ ULN）と部分奏効者（ベースラインから mUFC が 50% 以上減少し、ULN を超える）の割合として定義されます。

空腹時血漿グルコースの変化

12 週目、36 週目、48 週目の空腹時血糖値のベースラインからの変化（治療群別）

ヘモグロビンA1Cの変化

12 週目、36 週目、48 週目におけるヘモグロビン A1C のベースラインからの変化 (%) (治療群別)

コレステロールの変化

治療群ごとの12週、36週、48週のコレステロールのベースラインからの変化（mmol / L）

LDLコレステロールの変化

治療群ごとの12週、36週、48週のLDLコレステロール（mmol/L）のベースラインからの変化

HDLコレステロールの変化

12 週、36 週、48 週の HDL コレステロール（mmol/L）のベースラインからの変化（治療群別）

トリグリセリドの変化

12 週目、36 週目、48 週目のトリグリセリド値（mmol/L）のベースラインからの変化（治療群別）

立っている収縮期血圧の変化

12 週目、36 週目、48 週目の治療群別の収縮期血圧 (mmHg) のベースラインからの変化

仰臥位収縮期血圧の変化

12週、36週、48週の仰臥位収縮期血圧（mmHg）のベースラインからの変化（治療群別）

拡張期血圧の変化

12週目、36週目、48週目の治療群による拡張期血圧（mmHg）のベースラインからの変化

仰臥位拡張期血圧の変化

12週、36週、48週の仰臥位拡張期血圧（mmHg）のベースラインからの変化（治療群別）

体重の変化

12 週目、36 週目、48 週目の治療群別のベースラインからの体重 (kg) の変化

胴囲の変化

12 週目、36 週目、48 週目の治療群別のベースラインからの胴囲 (cm) の変化

クッシング病の臨床徴候のベースラインから 12 週、36 週、および 48 週への変化

ベースラインから第 12 週、第 36 週、および第 48 週までのクッシング病の以下の各臨床徴候の変化: 顔面発赤、脈理、鎖骨上脂肪体、背側脂肪体、近位筋萎縮の半定量的リッカート尺度(萎縮)、中央 (腹部) 肥満、および斑状出血 (あざ) ランダム化された治療群による。 ベースラインと比較して改善または変化のない参加者の数/割合が報告されます

標準化された健康関連の生活の質スコアのベースラインからの変化、クッシング病固有の生活の質患者報告アウトカム (PRO) 評価を使用

CushingQoL は、クッシング症候群患者の健康関連の生活の質 (HRQoL) を評価する有効で信頼性の高い疾患固有の QoL アンケートであり、クッシング病患者で検証されています。 CushingQoL は、身体的側面に関連する HRQoL の次元を反映する質問で構成されています (例: 「あざができやすい」)、心理的側面 (例: 「私はイライラしやすく、突然の気分のむらや怒りの爆発があります」)、および社会的側面 (例: 「私は病気のために社交活動や余暇活動をあきらめなければなりませんでした」)。

アンケートは、各項目が前の週に患者のクッシング病にどのくらいの頻度またはどの程度関連しているかを評価する 5 点のリッカート型スケールで測定された 12 項目で構成されています。 未処理のスコアは、合計スコアが 0 から 100 の範囲になるように、標準化される前に個々の項目のスコアを合計することによって計算されます。 ベースラインからの増加は、改善を示しています。

標準化された心理社会的問題スコアのベースラインからの変化、クッシング病固有の生活の質の患者報告結果（PRO）評価を使用

CushingQoL は、クッシング症候群患者の健康関連の生活の質 (HRQoL) を評価する有効で信頼性の高い疾患固有の QoL アンケートであり、クッシング病患者で検証されています。 CushingQoL は、身体的側面に関連する HRQoL の次元を反映する質問で構成されています (例: 「あざができやすい」)、心理的側面 (例: 「私はイライラしやすく、突然の気分のむらや怒りの爆発があります」)、および社会的側面 (例: 「私は病気のために社交活動や余暇活動をあきらめなければなりませんでした」)。

アンケートは、各項目が前の週に患者のクッシング病にどのくらいの頻度またはどの程度関連しているかを評価する 5 点のリッカート型スケールで測定された 12 項目で構成されています。 未処理のスコアは、合計スコアが 0 から 100 の範囲になるように、標準化される前に個々の項目のスコアを合計することによって計算されます。 ベースラインからの増加は、改善を示しています。

標準化された身体的問題スコアのベースラインからの変化、クッシング病固有の生活の質の患者報告結果（PRO）評価を使用

CushingQoL は、クッシング症候群患者の健康関連の生活の質 (HRQoL) を評価する有効で信頼性の高い疾患固有の QoL アンケートであり、クッシング病患者で検証されています。 CushingQoL は、身体的側面に関連する HRQoL の次元を反映する質問で構成されています (例: 「あざができやすい」)、心理的側面 (例: 「私はイライラしやすく、突然の気分のむらや怒りの爆発があります」)、および社会的側面 (例: 「私は病気のために社交活動や余暇活動をあきらめなければなりませんでした」)。

アンケートは、各項目が前の週に患者のクッシング病にどのくらいの頻度またはどの程度関連しているかを評価する 5 点のリッカート型スケールで測定された 12 項目で構成されています。 未処理のスコアは、合計スコアが 0 から 100 の範囲になるように、標準化される前に個々の項目のスコアを合計することによって計算されます。 ベースラインからの増加は、改善を示しています。

EQ-5D-5Lユーティリティインデックスのベースラインからの変化

EQ-5D-5L ユーティリティ インデックス:

EQ-5D-5L アンケートは、臨床的および経済的評価のための単純で一般的な健康指標を提供するために、EuroQol Group によって開発された健康状態の標準化された指標です。 EQ-5D-5Lは、可動性、セルフケア、普段の活動、痛み・不快感、不安・抑うつの5項目を、問題なし、軽度の問題、中等度の問題、重度の問題、極度の問題の5段階で測定します。 ユーティリティ インデックスは、EQ 5D-5L 記述システムから計算できます。ユーティリティ スコアは、-0.281 (考えられる最悪の健康状態) から 1 (考えられる最高の健康状態) の範囲で、-0.281 は「無意識」の健康状態を表します。 EQ-5D-5L スコアについては、単一の指標値が分析されます。 EQ-ED-5L ユーティリティ インデックスのベースラインからの増加は、改善を示しています。

EQ-5D VAS のベースラインからの変化

EQ-5D-5L には、20 cm の垂直 VAS (ビジュアル アナログ スケール) も含まれており、目盛りは 0 ～ 100 で、エンドポイントには 100 =「想像できる最高の健康状態」と 0 =「想像できる最悪の健康状態」のラベルが付けられています。 '。 EQ-5D-5L VAS スコアの単一の指標値が分析されます。 EQ-ED-5L VAS のベースラインからの増加は、改善を示しています。

Beck Depression Inventory-II のベースラインからの変化 - 導出された合計スコア

Beck Depression Inventory II (BDI-II) は、臨床患者と正常患者の過去 2 週間のうつ病の強度を評価するために設計された 21 項目で構成される患者報告ツールです。 各項目は、うつ病の特定の症状について、深刻度の高い順に並べられた 4 つのステートメントのリストです。 グローバル スコアは 0 ～ 63 の範囲で計算され、スコアが高いほどうつ病のレベルが高いことを表します。 BDI-II を解釈するための次の採点ガイドラインが提案されています (Smarr, 2011): 最小範囲 = 0 ～ 13、軽度のうつ病 = 14 ～ 19、中等度のうつ病 = 20 ～ 28、重度のうつ病 = 29 ～ 63。 BDI-II のベースラインからの減少は、改善を示しています。

血清コルチゾールのベースラインからの変化

血清コルチゾールのベースラインからの変化

深夜唾液コルチゾールのベースラインからの変化

深夜唾液コルチゾールのベースラインからの変化 (nmol/L)

朝の唾液コルチゾールのベースラインからの変化

朝の唾液コルチゾールのベースラインからの変化 (nmol/L)

毛髪コルチゾールレベルのベースラインからの変化

毛髪コルチゾール値のベースラインからの変化

血漿オシロドロスタット濃度 (ng/mL)

血漿オシロドロスタット濃度 (ng/mL)