Avaliação da Eficácia e Segurança do Osilodrostat na Doença de Cushing (LINC-4)

Experimental: Grupo osilodrostat

Os participantes neste braço foram randomizados para receber o medicamento do estudo, osilodrostat seguido após a semana 12 por osilodrostat aberto na dose inicial (com uma titulação da segunda dose)

Medicamento: osilodrostat

Na forma de comprimidos revestidos por película para administração oral, nas seguintes dosagens: 1 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg.

Outros nomes:

• LCI699

Comparador de Placebo: Grupo placebo de osilodrostat

Os participantes neste braço foram randomizados para receber osilodrostat placebo seguido após a semana 12 por osilodrostat aberto na dose inicial (com uma titulação da dose)

Medicamento: osilodrostat Placebo

Placebo correspondente na forma de comprimidos revestidos por película para administração oral

Porcentagem de participantes randomizados com uma resposta completa

Um respondedor completo na semana 12 é definido como um participante que teve uma média de cortisol livre na urina ≤ limite superior do normal (mUFC ≤ LSN) na semana 12.

Os participantes que tiveram uma avaliação mUFC ausente na semana 12 foram contados como não respondedores para o endpoint primário.

Porcentagem de participantes com mUFC ≤ ULN na semana 36

A taxa de resposta completa em ambos os braços combinados na Semana 36. Um respondedor completo na semana 36 é definido como um participante que apresentou cortisol livre médio na urina <= limite superior do normal (mUFC <= LSN) na semana 36. Os participantes com mUFC ausente na semana 36 foram contados como não respondedores.

Alteração da linha de base no mUFC

Avaliar a mudança na média de cortisol urinário livre (mUFC) desde a linha de base por braço de tratamento.

Tempo para o primeiro controle de mUFC - Número (%) de participantes com mUFC <=ULN

Para avaliar o tempo até o primeiro controle de mUFC, (em dias) desde a randomização até a primeira coleta de mUFC que foi ≤ ULN antes da conclusão/descontinuação do período controlado por placebo.

Os participantes que não atingiram o controle pós-basal do mUFC foram censurados na descontinuação ou conclusão do período controlado por placebo, o que ocorrer primeiro.

Tempo para o primeiro controle de mUFC - Tempo médio para a primeira resposta controlada de mUFC

Para avaliar o tempo até o primeiro controle de mUFC, (em dias) desde a randomização até a primeira coleta de mUFC que foi ≤ ULN antes da conclusão/descontinuação do período controlado por placebo.

Os participantes que não atingiram o controle pós-basal do mUFC foram censurados na descontinuação ou conclusão do período controlado por placebo, o que ocorrer primeiro.

O tempo mediano até o primeiro controle e o correspondente intervalo de confiança bilateral de 95% foram calculados usando a metodologia Kaplan-Meier de Brookmeyer e Crowley (1982).

Tempo para o primeiro controle de mUFC - % de estimativas de probabilidade de evento

Para avaliar o tempo até o primeiro controle de mUFC, (em dias) desde a randomização até a primeira coleta de mUFC que foi ≤ ULN antes da conclusão/descontinuação do período controlado por placebo.

Os participantes que não atingiram o controle pós-basal do mUFC foram censurados na descontinuação ou conclusão do período controlado por placebo, o que ocorrer primeiro.

% Estimativa de probabilidade de evento é a probabilidade estimada de que um participante terá um evento antes do ponto de tempo especificado. % As estimativas de probabilidade de eventos são obtidas das estimativas de sobrevivência de Kaplan-Meier para todos os grupos de tratamento; A fórmula de Greenwood é usada para as estimativas do Intervalo de Confiança (CI) de Kaplan-Meier (KM).

Tempo de escape durante o tratamento com osilodrostat desde a coleta de mUFC normal (≤ LSN) até o primeiro mUFC > 1,3 x LSN - Número (%) de participantes

Avaliar o tempo de escape desde a primeira coleta de mUFC normal (≤ LSN) até a primeira mUFC > 1,3 x LSN em duas visitas consecutivas na dose mais alta tolerada de osilodrostat e não relacionado a uma interrupção ou redução da dose devido à segurança razões. A fuga não será avaliada para os participantes durante as primeiras 26 semanas.

Tempo para escapar durante o tratamento com osilodrostat desde a coleta de mUFC normal (≤ LSN) até o primeiro mUFC > 1,3 x LSN - Tempo médio para escapar do mUFC normal

Avaliar o tempo de escape desde a primeira coleta de mUFC normal (≤ LSN) até a primeira mUFC > 1,3 x LSN em duas visitas consecutivas na dose mais alta tolerada de osilodrostat e não relacionado a uma interrupção ou redução da dose devido à segurança razões. A fuga não será avaliada para os participantes durante as primeiras 26 semanas.

O tempo médio para escapar e o correspondente intervalo de confiança bilateral de 95% foram calculados usando a metodologia Kaplan-Meier de Brookmeyer e Crowley (1982).

Tempo de escape durante o tratamento com osilodrostat desde a coleta de mUFC normal (≤ LSN) até o primeiro mUFC > 1,3 x LSN - % de estimativas de probabilidade de eventos

O escape é definido como a primeira perda de controle do cortisol urinário livre (UFC) que atende a todos os seguintes critérios: 1. ocorreu normalização prévia do UFC (cortisol livre urinário mediano (mUFC) ≤ ​​limite superior do normal (LSN)); 2. o paciente atingiu a dose mais alta tolerada de osilodrostat; 3. 2 mUFC consecutivos (coletados em visitas agendadas) estavam acima de 1,3x LSN; 4. a perda de controle da UFC não está relacionada à interrupção ou redução da dose por motivos de segurança; 5. ocorreu após a semana 26, quando os pacientes têm a chance de serem tratados com doses de até 30 mg duas vezes ao dia.

• A estimativa de probabilidade de evento é a probabilidade estimada de que um participante terá um evento antes do ponto de tempo especificado.
• As estimativas de probabilidade de eventos são obtidas das estimativas de sobrevivência de Kaplan-Meier para todos os grupos de tratamento; A fórmula de Greenwood é usada para CI de estimativas de KM.

Alteração da linha de base na densidade mineral óssea (BMD) por varredura de absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA) no colo do fêmur, quadril e medula espinhal - CQ corrigido

A alteração da linha de base na densidade mineral óssea no colo do fêmur, quadril e medula espinhal na Semana 48 por braço de tratamento - QC corrigido. Um aumento na densidade mineral óssea é indicativo de uma melhora.

Alteração da linha de base na densidade mineral óssea (BMD) T-score por varredura de absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA) no colo do fêmur, quadril e medula espinhal - CQ corrigido

A alteração da linha de base na densidade mineral óssea no colo do fêmur, quadril e medula espinhal na Semana 48 por braço de tratamento - QC corrigido. Um aumento na densidade mineral óssea é indicativo de uma melhora. T-score é o número de desvios padrão acima ou abaixo da média para um adulto saudável de 30 anos do mesmo sexo e etnia do paciente. Os critérios da OMS são: Normal é um T-score de -1,0 ou superior"

Pacientes com uma resposta completa (mUFC ≤ LSN) ou uma resposta parcial (mUFC Decréscimo ≥ 50% da linha de base e > LSN) na semana 12, 36 e 48

Taxa de resposta geral definida como porcentagem de respondedores completos (mUFC ≤ ULN) mais respondedores parciais (≥ 50% de redução no mUFC da linha de base e > LSN) na semana 12, 36, 48 por braços de tratamento para todos os pacientes.

Mudança na glicose plasmática em jejum

Mudança da linha de base na glicose plasmática em jejum na Semana 12, Semana 36 e Semana 48 por braço de tratamento

Alteração na Hemoglobina A1C

Alteração da linha de base na Hemoglobina A1C (%) na Semana 12, Semana 36 e Semana 48 por braço de tratamento

Mudança no Colesterol

Alteração da linha de base no colesterol (mmol/L) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Alteração no colesterol LDL

Alteração da linha de base no colesterol LDL (mmol/L) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Alteração no colesterol HDL

Alteração da linha de base no colesterol HDL (mmol/L) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Alteração no Triglicerídeo

Alteração da linha de base em triglicerídeos (mmol/L) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Mudança na pressão arterial sistólica em pé

Alteração da linha de base na pressão arterial sistólica em pé (mmHg) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Alteração na pressão arterial sistólica supina

Alteração da linha de base na pressão arterial sistólica supina (mmHg) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Mudança na pressão arterial diastólica em pé

Alteração da linha de base na pressão arterial diastólica em pé (mmHg) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Alteração na pressão arterial diastólica supina

Alteração da linha de base na pressão arterial diastólica supina (mmHg) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Mudança de peso

Alteração da linha de base em Peso (kg) na Semana 12, Semana 36 e Semana 48 por braço de tratamento

Mudança na Circunferência da Cintura

Alteração da linha de base na circunferência da cintura (cm) na semana 12, semana 36 e semana 48 por braço de tratamento

Mudança da linha de base para a semana 12, semana 36 e semana 48 em sinais clínicos da doença de Cushing

Mudança da linha de base para a Semana 12, Semana 36 e Semana 48 em cada um dos seguintes sinais clínicos da doença de Cushing, capturados por: uma escala Likert semiquantitativa para rubor facial, estrias, gordura supraclavicular, gordura dorsal, perda muscular proximal (atrofia), obesidade central (abdominal) e equimoses (hematomas) por braço de tratamento randomizado. O número/proporção de participantes com melhora ou nenhuma mudança em comparação com a linha de base é relatado

Mudança da linha de base na pontuação padronizada de qualidade de vida relacionada à saúde, usando a avaliação de resultados relatados pelo paciente (PRO) da qualidade de vida específica da doença de Cushing

O CushingQoL é um questionário de qualidade de vida específico da doença válido e confiável que avalia a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes com síndrome de Cushing e foi validado em pacientes com doença de Cushing. O CushingQoL consiste em questões que refletem dimensões de HRQoL relacionadas a aspectos físicos (por exemplo, 'Eu me machuco facilmente'), aspectos psicológicos (ex. 'Estou mais irritável, tenho mudanças repentinas de humor e explosões de raiva') e aspectos sociais (p. 'Tive que desistir de minhas atividades sociais ou de lazer devido à minha doença').

O questionário consiste em 12 itens medidos em uma escala do tipo Likert de cinco pontos avaliando com que frequência ou quanto cada item foi relacionado à doença de Cushing do paciente na semana anterior. A pontuação bruta é calculada somando as pontuações dos itens individuais antes de serem padronizadas, de modo que a pontuação total varie de 0 a 100. Os aumentos desde a linha de base são indicativos de uma melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação padronizada de problemas psicossociais, usando a avaliação de resultados relatados pelo paciente (PRO) de qualidade de vida específica da doença de Cushing

O CushingQoL é um questionário de qualidade de vida específico da doença válido e confiável que avalia a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes com síndrome de Cushing e foi validado em pacientes com doença de Cushing. O CushingQoL consiste em questões que refletem dimensões de HRQoL relacionadas a aspectos físicos (por exemplo, 'Eu me machuco facilmente'), aspectos psicológicos (ex. 'Estou mais irritável, tenho mudanças repentinas de humor e explosões de raiva') e aspectos sociais (p. 'Tive que desistir de minhas atividades sociais ou de lazer devido à minha doença').

O questionário consiste em 12 itens medidos em uma escala do tipo Likert de cinco pontos avaliando com que frequência ou quanto cada item foi relacionado à doença de Cushing do paciente na semana anterior. A pontuação bruta é calculada somando as pontuações dos itens individuais antes de serem padronizadas, de modo que a pontuação total varie de 0 a 100. Os aumentos desde a linha de base são indicativos de uma melhoria.

Mudança da linha de base na pontuação padronizada de problemas físicos, usando a avaliação de resultados relatados pelo paciente (PRO) da qualidade de vida específica da doença de Cushing

O CushingQoL é um questionário de qualidade de vida específico da doença válido e confiável que avalia a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes com síndrome de Cushing e foi validado em pacientes com doença de Cushing. O CushingQoL consiste em questões que refletem dimensões de HRQoL relacionadas a aspectos físicos (por exemplo, 'Eu me machuco facilmente'), aspectos psicológicos (ex. 'Estou mais irritável, tenho mudanças repentinas de humor e explosões de raiva') e aspectos sociais (p. 'Tive que desistir de minhas atividades sociais ou de lazer devido à minha doença').

O questionário consiste em 12 itens medidos em uma escala do tipo Likert de cinco pontos avaliando com que frequência ou quanto cada item foi relacionado à doença de Cushing do paciente na semana anterior. A pontuação bruta é calculada somando as pontuações dos itens individuais antes de serem padronizadas, de modo que a pontuação total varie de 0 a 100. Os aumentos desde a linha de base são indicativos de uma melhoria.

Alteração da linha de base no índice de utilidade EQ-5D-5L

Índice de Utilidade EQ-5D-5L:

O questionário EQ-5D-5L é uma medida padronizada do estado de saúde desenvolvido pelo EuroQol Group para fornecer uma medida simples e genérica de saúde para avaliação clínica e econômica. O EQ-5D-5L mede 5 itens sobre mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto, ansiedade/depressão, medidos em 5 níveis: sem problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas graves e problemas extremos. Um índice de utilidade pode ser calculado a partir do sistema descritivo EQ 5D-5L com pontuações de utilidade variando de -0,281 (pior estado de saúde imaginável) a 1 (melhor estado de saúde imaginável), com -0,281 representando um estado de saúde "inconsciente". Um único valor de índice é analisado para a pontuação EQ-5D-5L. Um aumento da linha de base no índice de utilidade EQ-ED-5L é indicativo de uma melhoria.

Alteração da linha de base no EQ-5D VAS

O EQ-5D-5L também inclui uma VAS (escala visual analógica) vertical de 20 cm com uma escala de 0 a 100, com pontos finais rotulados como 100='a melhor saúde que você pode imaginar' e 0='a pior saúde que você pode imaginar '. Um único valor de índice é analisado para a pontuação EQ-5D-5L VAS. Um aumento da linha de base no EQ-ED-5L VAS é indicativo de uma melhora.

Mudança da linha de base no Inventário de Depressão de Beck-II - Derivação da Pontuação Total

O Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II) é um instrumento relatado pelo paciente que consiste em 21 itens projetados para avaliar a intensidade da depressão em pacientes clínicos e normais nas duas semanas anteriores. Cada item é uma lista de quatro afirmações organizadas em gravidade crescente sobre um sintoma particular de depressão. Uma pontuação global varia de 0 a 63 e é calculada com uma pontuação mais alta representando um maior nível de depressão. As seguintes diretrizes de pontuação para interpretação do BDI-II foram sugeridas (Smarr, 2011): Faixa mínima = 0-13, Depressão leve = 14-19, Depressão moderada = 20-28 e Depressão grave = 29-63. Uma redução da linha de base no BDI-II é indicativa de uma melhoria.

Alteração da linha de base no cortisol sérico

Mudança da linha de base no cortisol sérico

Alteração da linha de base no cortisol salivar noturno

Mudança da linha de base no cortisol salivar noturno (nmol/L)

Mudança da linha de base no cortisol matinal da saliva

Mudança da linha de base no cortisol salivar matinal (nmol/L)

Mudança da linha de base nos níveis de cortisol no cabelo

Mudança da linha de base nos níveis de cortisol no cabelo

Concentrações plasmáticas de osilodrostat (ng/mL)

Concentrações plasmáticas de osilodrostat (ng/mL)