Ocena skuteczności i bezpieczeństwa Osilodrostatu w chorobie Cushinga (LINC-4)

Eksperymentalny: grupa osilodrostat

Uczestnicy tej grupy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej badany lek, osilodrostat, a następnie po 12. tygodniu otwarty osilodrostat w dawce początkowej (z drugim dostosowaniem dawki)

Lek: osilodrostat

W postaci tabletek powlekanych do podawania doustnego, w następujących mocach dawek: 1 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg.

Inne nazwy:

• LCI699

Komparator placebo: osilodrostat Grupa Placebo

Uczestnicy tej grupy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo osilodrostatu, a następnie po 12. tygodniu do otwartej próby osilodrostatu w dawce początkowej (z dostosowaniem dawki)

Lek: osilodrostat Placebo

Dopasowane placebo w postaci tabletek powlekanych do podawania doustnego

Odsetek losowo wybranych uczestników z pełną odpowiedzią

Całkowitą odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu definiuje się jako uczestnika, u którego średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu było ≤ górnej granicy normy (mUFC ≤ GGN) w 12. tygodniu.

Uczestnicy, u których brakowało oceny mUFC w 12. tygodniu, zostali uznani za niereagujących na pierwszorzędowy punkt końcowy.

Odsetek uczestników z mUFC ≤ GGN w 36. tygodniu

Odsetek całkowitych odpowiedzi w obu ramionach łącznie w 36. tygodniu. Całkowitą odpowiedź w 36. tygodniu definiuje się jako uczestnika, u którego średni poziom wolnego kortyzolu w moczu był <= górna granica normy (mUFC <= ULN) w 36. tygodniu. Uczestnicy z brakiem mUFC w tygodniu 36 byli liczeni jako niereagujący.

Zmiana od linii podstawowej w mUFC

Ocena zmiany średniego stężenia wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) od wartości wyjściowej w poszczególnych grupach leczenia.

Czas do pierwszej kontroli mUFC — liczba (%) uczestników z mUFC <=ULN

Aby ocenić czas do pierwszej kontroli mUFC (w dniach) od randomizacji do pierwszego pobrania mUFC, które było ≤ GGN przed zakończeniem/przerwaniem okresu kontrolowanego placebo.

Uczestnicy, którzy nie osiągnęli kontroli mUFC po punkcie wyjściowym, zostali ocenzurowani po przerwaniu lub zakończeniu okresu kontrolowanego placebo, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Czas do pierwszej kontroli mUFC — mediana czasu do pierwszej kontrolowanej odpowiedzi mUFC

Aby ocenić czas do pierwszej kontroli mUFC (w dniach) od randomizacji do pierwszego pobrania mUFC, które było ≤ GGN przed zakończeniem/przerwaniem okresu kontrolowanego placebo.

Uczestnicy, którzy nie osiągnęli kontroli mUFC po punkcie wyjściowym, zostali ocenzurowani po przerwaniu lub zakończeniu okresu kontrolowanego placebo, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Medianę czasu do pierwszej kontroli i odpowiadający jej dwustronny 95% przedział ufności obliczono stosując metodologię Kaplana-Meiera Brookmeyera i Crowleya (1982).

Czas do pierwszej kontroli mUFC — szacunki prawdopodobieństwa zdarzenia %

Aby ocenić czas do pierwszej kontroli mUFC (w dniach) od randomizacji do pierwszego pobrania mUFC, które było ≤ GGN przed zakończeniem/przerwaniem okresu kontrolowanego placebo.

Uczestnicy, którzy nie osiągnęli kontroli mUFC po punkcie wyjściowym, zostali ocenzurowani po przerwaniu lub zakończeniu okresu kontrolowanego placebo, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

% oszacowania prawdopodobieństwa zdarzenia to szacowane prawdopodobieństwo, że uczestnik będzie miał zdarzenie przed określonym punktem czasowym. Szacunki % prawdopodobieństwa zdarzeń uzyskano z oszacowań przeżycia Kaplana-Meiera dla wszystkich leczonych grup; Formuła Greenwooda jest używana do oszacowań przedziału ufności (CI) Kaplana-Meiera (KM).

Czas do ucieczki podczas leczenia osilodrostatem od pobrania prawidłowej mUFC (≤ GGN) do pierwszej mUFC > 1,3 x GGN — liczba (%) uczestników

Aby ocenić czas do ucieczki od pierwszego pobrania normalnego mUFC (≤ GGN) do pierwszego mUFC > 1,3 x GGN podczas dwóch kolejnych wizyt z najwyższą tolerowaną dawką osilodrostatu i niezwiązany z przerwaniem podawania lub zmniejszeniem dawki ze względów bezpieczeństwa powody. Ucieczka nie będzie oceniana dla uczestników przez pierwsze 26 tygodni.

Czas do ucieczki podczas leczenia Ozylodrostatem od zebrania prawidłowej mUFC (≤ GGN) do pierwszej mUFC > 1,3 x GGN - Mediana czasu do ucieczki od normalnej mUFC

Aby ocenić czas do ucieczki od pierwszego pobrania normalnego mUFC (≤ GGN) do pierwszego mUFC > 1,3 x GGN podczas dwóch kolejnych wizyt z najwyższą tolerowaną dawką osilodrostatu i niezwiązany z przerwaniem podawania lub zmniejszeniem dawki ze względów bezpieczeństwa powody. Ucieczka nie będzie oceniana dla uczestników przez pierwsze 26 tygodni.

Medianę czasu do ucieczki i odpowiadający jej dwustronny 95% przedział ufności obliczono stosując metodologię Kaplana-Meiera Brookmeyera i Crowleya (1982).

Czas do ucieczki podczas leczenia osilodrostatem Od zebrania prawidłowej mUFC (≤ GGN) do pierwszej mUFC > 1,3 x GGN - Szacunkowe % prawdopodobieństwa zdarzenia

Ucieczkę definiuje się jako pierwszą utratę kontroli stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC), która spełnia wszystkie z poniższych kryteriów: 1. nastąpiła wcześniejsza normalizacja UFC (mediana wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) ≤ ​​górna granica normy (GGN)); 2. pacjent osiągnął najwyższą tolerowaną dawkę osilodrostatu; 3. 2 kolejne mUFC (pobrane podczas zaplanowanych wizyt) były powyżej 1,3x GGN; 4. utrata kontroli nad UFC nie jest związana z przerwaniem podawania lub zmniejszeniem dawki ze względów bezpieczeństwa; 5. wystąpiło poza tygodniem 26., kiedy pacjenci mają szansę być leczeni dawkami do 30 mg dwa razy na dobę.

• Oszacowanie prawdopodobieństwa zdarzenia to szacowane prawdopodobieństwo, że uczestnik będzie miał zdarzenie przed określonym punktem czasowym.
• Oszacowania prawdopodobieństwa zdarzeń uzyskuje się z oszacowań przeżycia Kaplana-Meiera dla wszystkich leczonych grup; Formuła Greenwooda jest używana do CI oszacowań KM.

Zmiana gęstości mineralnej kości (BMD) w stosunku do wartości wyjściowych za pomocą skanu absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) w szyjce kości udowej, biodrze i rdzeniu kręgowym — skorygowana QC

Zmiana gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych w szyjce kości udowej, biodrze i rdzeniu kręgowym w 48. tygodniu w grupie leczenia — skorygowana QC. Wzrost gęstości mineralnej kości wskazuje na poprawę.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej gęstości mineralnej kości (BMD) T-score za pomocą skanu absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) w szyjce kości udowej, biodrze i rdzeniu kręgowym — skorygowana QC

Zmiana gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych w szyjce kości udowej, biodrze i rdzeniu kręgowym w 48. tygodniu w grupie leczenia — skorygowana QC. Wzrost gęstości mineralnej kości wskazuje na poprawę. T-score to liczba odchyleń standardowych powyżej lub poniżej średniej dla zdrowej 30-letniej osoby dorosłej tej samej płci i pochodzenia etnicznego co pacjent. Kryteria WHO są następujące: Normalny to T-score -1,0 lub wyższy”

Pacjenci z odpowiedzią całkowitą (mUFC ≤ GGN) lub odpowiedzią częściową (spadek mUFC o ≥ 50% od wartości początkowej i > GGN) w 12., 36. i 48. tygodniu

Ogólny odsetek odpowiedzi zdefiniowany jako odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią (mUFC ≤ GGN) oraz z częściową odpowiedzią (redukcja mUFC o ≥ 50% w stosunku do wartości początkowej i > GGN) w 12., 36., 48. tygodniu według grup leczenia dla wszystkich pacjentów.

Zmiana stężenia glukozy w osoczu na czczo

Zmiana stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do wartości wyjściowych w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana poziomu hemoglobiny A1C

Zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia hemoglobiny A1C (%) w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana poziomu cholesterolu

Zmiana stężenia cholesterolu (mmol/l) w stosunku do wartości wyjściowych w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana poziomu cholesterolu LDL

Zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia cholesterolu LDL (mmol/l) w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana poziomu cholesterolu HDL

Zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia cholesterolu HDL (mmol/l) w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana trójglicerydów

Zmiana triglicerydów (mmol/l) w stosunku do wartości początkowej w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana stojącego skurczowego ciśnienia krwi

Zmiana od wartości początkowej skurczowego ciśnienia krwi w pozycji stojącej (mmHg) w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej

Zmiana skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej (mmHg) w stosunku do wartości początkowej w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji stojącej

Zmiana od wartości początkowej rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji stojącej (mmHg) w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej

Zmiana od wartości początkowej rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej (mmHg) w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana wagi

Zmiana masy ciała (kg) w stosunku do wartości początkowej w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana obwodu talii

Zmiana obwodu talii (cm) w stosunku do wartości początkowej w 12., 36. i 48. tygodniu w zależności od ramienia leczenia

Zmiana od punktu początkowego do tygodnia 12, tygodnia 36 i tygodnia 48 w zakresie objawów klinicznych choroby Cushinga

Zmiana od wartości początkowej do tygodnia 12, tygodnia 36 i tygodnia 48 w każdym z następujących objawów klinicznych choroby Cushinga, ujęta za pomocą: półilościowej skali Likerta dla rumienia twarzy, rozstępów, poduszeczki tłuszczowej nadobojczykowej, poduszeczki tłuszczowej grzbietowej, zaniku mięśni proksymalnych (atrofia), otyłość centralna (brzuszna) i wybroczyny (siniaki) w randomizowanym ramieniu leczenia. Podaje się liczbę/odsetek uczestników z poprawą lub brakiem zmiany w porównaniu z wartością wyjściową

Zmiana w stosunku do stanu wyjściowego w wystandaryzowanej ocenie jakości życia związanej ze zdrowiem na podstawie oceny jakości życia określonej przez pacjenta (PRO) w ocenie jakości życia związanej z chorobą Cushinga

CushingQoL jest ważnym i wiarygodnym kwestionariuszem QoL specyficznym dla choroby, który ocenia jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) u pacjentów z zespołem Cushinga i został zwalidowany u pacjentów z chorobą Cushinga. CushingQoL składa się z pytań odzwierciedlających wymiary HRQoL związane z aspektami fizycznymi (np. „Łatwo się siniaczę”), aspekty psychologiczne (np. „Jestem bardziej drażliwy, miewam nagłe zmiany nastroju i wybuchy złości”) oraz aspekty społeczne (np. „Z powodu choroby musiałem zrezygnować z zajęć towarzyskich lub rekreacyjnych”).

Kwestionariusz składa się z 12 pozycji mierzonych na pięciopunktowej skali typu Likerta, oceniającej, jak często lub jak bardzo każda pozycja była związana z chorobą Cushinga pacjenta w poprzednim tygodniu. Surowy wynik jest obliczany przez zsumowanie wyników poszczególnych pozycji przed standaryzacją, tak aby całkowity wynik mieścił się w zakresie od 0 do 100. Wzrosty w stosunku do wartości wyjściowych wskazują na poprawę.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w standaryzowanej punktacji problemów psychospołecznych, przy użyciu oceny jakości życia określonej przez pacjenta (PRO) w ocenie jakości życia pacjenta

CushingQoL jest ważnym i wiarygodnym kwestionariuszem QoL specyficznym dla choroby, który ocenia jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) u pacjentów z zespołem Cushinga i został zwalidowany u pacjentów z chorobą Cushinga. CushingQoL składa się z pytań odzwierciedlających wymiary HRQoL związane z aspektami fizycznymi (np. „Łatwo się siniaczę”), aspekty psychologiczne (np. „Jestem bardziej drażliwy, miewam nagłe zmiany nastroju i wybuchy złości”) oraz aspekty społeczne (np. „Z powodu choroby musiałem zrezygnować z zajęć towarzyskich lub rekreacyjnych”).

Kwestionariusz składa się z 12 pozycji mierzonych na pięciopunktowej skali typu Likerta, oceniającej, jak często lub jak bardzo każda pozycja była związana z chorobą Cushinga pacjenta w poprzednim tygodniu. Surowy wynik jest obliczany przez zsumowanie wyników poszczególnych pozycji przed standaryzacją, tak aby całkowity wynik mieścił się w zakresie od 0 do 100. Wzrosty w stosunku do wartości wyjściowych wskazują na poprawę.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w wystandaryzowanej punktacji problemów fizycznych na podstawie oceny jakości życia w ocenie jakości życia pacjenta (PRO) specyficznej dla choroby Cushinga

CushingQoL jest ważnym i wiarygodnym kwestionariuszem QoL specyficznym dla choroby, który ocenia jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) u pacjentów z zespołem Cushinga i został zwalidowany u pacjentów z chorobą Cushinga. CushingQoL składa się z pytań odzwierciedlających wymiary HRQoL związane z aspektami fizycznymi (np. „Łatwo się siniaczę”), aspekty psychologiczne (np. „Jestem bardziej drażliwy, miewam nagłe zmiany nastroju i wybuchy złości”) oraz aspekty społeczne (np. „Z powodu choroby musiałem zrezygnować z zajęć towarzyskich lub rekreacyjnych”).

Kwestionariusz składa się z 12 pozycji mierzonych na pięciopunktowej skali typu Likerta, oceniającej, jak często lub jak bardzo każda pozycja była związana z chorobą Cushinga pacjenta w poprzednim tygodniu. Surowy wynik jest obliczany przez zsumowanie wyników poszczególnych pozycji przed standaryzacją, tak aby całkowity wynik mieścił się w zakresie od 0 do 100. Wzrosty w stosunku do wartości wyjściowych wskazują na poprawę.

Zmiana od wartości początkowej w indeksie użyteczności EQ-5D-5L

Indeks użyteczności EQ-5D-5L:

Kwestionariusz EQ-5D-5L jest wystandaryzowaną miarą stanu zdrowia opracowaną przez Grupę EuroQol w celu zapewnienia prostej, ogólnej miary stanu zdrowia do oceny klinicznej i ekonomicznej. EQ-5D-5L mierzy 5 pozycji dotyczących mobilności, dbania o siebie, zwykłych czynności, bólu/dyskomfortu, lęku/depresji, mierzonych na 5 poziomach: brak problemów, niewielkie problemy, umiarkowane problemy, poważne problemy i ekstremalne problemy. Wskaźnik użyteczności można obliczyć z systemu opisowego EQ 5D-5L z wynikami użyteczności w zakresie od -0,281 (najgorszy możliwy do wyobrażenia stan zdrowia) do 1 (najlepszy możliwy do wyobrażenia stan zdrowia), przy czym -0,281 reprezentuje „nieświadomy” stan zdrowia. Pojedyncza wartość indeksu jest analizowana pod kątem wyniku EQ-5D-5L. Wzrost wskaźnika użyteczności EQ-ED-5L w porównaniu z wartością wyjściową wskazuje na poprawę.

Zmiana od linii bazowej w EQ-5D VAS

EQ-5D-5L zawiera również 20-centymetrową pionową skalę VAS (wizualna skala analogowa) ze skalą 0-100, z punktami końcowymi oznaczonymi jako 100 = „najlepszy stan zdrowia, jaki można sobie wyobrazić” i 0 = „najgorszy stan zdrowia, jaki można sobie wyobrazić '. Pojedyncza wartość indeksu jest analizowana pod kątem wyniku VAS EQ-5D-5L. Wzrost w porównaniu z wartością wyjściową w EQ-ED-5L VAS wskazuje na poprawę.

Zmiana od punktu początkowego w Inwentarzu Depresji Becka-II — Ogólny wynik uzyskany

Inwentarz Depresji Becka II (BDI-II) to narzędzie zgłaszane przez pacjentów, które składa się z 21 pozycji zaprojektowanych do oceny nasilenia depresji u pacjentów klinicznych i zdrowych w ciągu ostatnich dwóch tygodni. Każda pozycja jest listą czterech stwierdzeń ułożonych według rosnącego nasilenia, dotyczących określonego objawu depresji. Ogólny wynik mieści się w zakresie od 0 do 63 i jest obliczany na podstawie wyższego wyniku reprezentującego wyższy poziom depresji. Zasugerowano następujące wytyczne punktacji do interpretacji BDI-II (Smarr, 2011): minimalny zakres = 0-13, łagodna depresja = 14-19, umiarkowana depresja = 20-28 i ciężka depresja = 29-63. Zmniejszenie BDI-II w stosunku do wartości wyjściowych wskazuje na poprawę.

Zmiana od linii podstawowej w stężeniu kortyzolu w surowicy

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych stężenia kortyzolu w surowicy

Zmiana od wartości wyjściowej kortyzolu w ślinie późnej nocy

Zmiana od wartości początkowej kortyzolu w ślinie późnej nocy (nmol/l)

Zmiana od linii podstawowej w porannej ślinie kortyzolu

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową kortyzolu w porannej ślinie (nmol/l)

Zmiana poziomu kortyzolu we włosach w stosunku do wartości wyjściowych

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych poziomu kortyzolu we włosach

Stężenie osilodrostatu w osoczu (ng/ml)

Stężenia osilodrostatu w osoczu (ng/ml)