びまん性内因性橋グリオーマの小児におけるパノビノスタットの試験 (PBTC-047)

階層 1 - 包含基準

• 診断 - 進行性の神経学的異常または腫瘍の進行と無関係な原因では説明できない神経学的状態の悪化によって定義される、進行性のDIPGまたはH3K27M+視床DMGを有する患者（例えば、抗けいれん薬またはコルチコステロイドの毒性の解除、電解質障害、敗血症、高血糖など）、または診断以来記録された最小の疾患測定値、または診断以来の新しい腫瘍病変の出現を基準とした、二次元測定値の増加。

  • 注意してください: 橋震源と橋の 2/3 以上のびまん性病変を伴う腫瘍として定義される、X 線写真的に典型的な DIPG を有する患者は、組織学的確認なしで対象となります。
  • これらの X 線撮影基準を満たさない橋病変を有する患者は、悪性神経膠腫 WHO II-IV の組織学的確認があれば適格となります。
  • 視床びまん性正中神経膠腫患者は、免疫組織化学または研究者が選択した CLIA 認定検査施設で実施される遺伝子検査によって H3K27M 変異が組織で確認されている場合に対象となります。
• 年齢 - 登録時の患者の年齢は 2 歳以上、22 歳未満である必要があります。

• BSA

  • 患者は、用量 5mg/m2 の場合、BSA ≥ 0.80 m2 を持っていなければなりません。
  • 10 mg/m2 ～ 22 mg/m2 の用量の場合、患者の BSA ≧ 0.65 m2 が必要です。
  • 28 mg/m2 ～ 36 mg/m2 の用量では、患者の BSA ≧ 0.50 m2 が必要です。
• 嚥下能力 - 患者はカプセルを丸ごと飲み込むことができなければなりません。
• パフォーマンスステータス - 登録後 7 日以内に評価された Karnofsky パフォーマンス スケール (16 歳以上の場合は KPS) または Lansky パフォーマンス スコア (16 歳以下の場合は LPS) が 50% 以上である必要があります。 神経障害のため歩くことができないが、車椅子で起きている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能であるとみなされます。
• 事前治療 - 患者は登録前に約 42 日間にわたって少なくとも 54 Gy の局所照射を受けていなければなりません。 患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法による急性治療関連毒性（グレード 1 未満と定義）から回復していなければなりません。
• 骨髄抑制化学療法 - 患者は、登録の少なくとも 21 日前（以前のニトロソウレアの場合は 42 日前）に、既知の骨髄抑制抗がん療法または免疫療法の最後の投与を受けていなければなりません。

• 調査/生物学的エージェント:

  • 生物学的製剤または治験薬（抗悪性腫瘍剤）：患者は、その薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復しており、研究登録の7日以上前に治験薬または生物学的製剤の最後の投与を受けていなければなりません。 (投与後 7 日を超えて有害事象が発生することがわかっている薬剤については、この期間を有害事象の発生がわかっている期間を超えて延長し、主任研究者と相談する必要があります。)
  • モノクローナル抗体治療および半減期が長いことが知られている薬剤: 登録前に少なくとも 3 つの半減期が経過している必要があります。 (注: 一般的に使用されるモノクローナル抗体の半減期のリストは、PBTC Web ページの「ジェネリック フォームとテンプレート」で入手できます。)

• 放射線療法 - 患者は以下の最後の部分を受けていなければなりません:

  • -登録の3か月以上前に、頭蓋脊髄照射または骨盤の50％以上への放射線照射。
  • 登録の42日前以上に原発部位への局所照射を行っている
  • 以前に照射した原発部位（小さなポート）以外の局所緩和的照射 14 日以上

• 臓器機能 - 患者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を備えていなければなりません。

  • 絶対好中球数 ≥ 1,000/mm3
  • 血小板 ≥ 100,000/mm3 (サポートなし、7 日以内に血小板輸血がなく、輸血後の最低値から回復したものと定義)
  • ヘモグロビン ≥ 8 g/dl (輸血を受ける可能性があります)
  • 総ビリルビン ≤ 制度上の正常上限値 (ULN) の 1.5 倍
  • ALT(SGPT) < 3 x 制度上の正常値の上限
  • アルブミン ≥ 3 g/dl
  • カリウム≧LLN
  • 血清総カルシウム (血清アルブミンに相当) またはイオン化カルシウム ≥ LLN

  • 以下に示すように、年齢/性別に基づく血清クレアチニン。 以下の基準を満たさないが、24時間クレアチニンクリアランスまたはGFR（放射性同位体またはイオタラム酸）≧70ml/分/1.73を有する患者 m2が対象となります。 年齢/性別別の最大血清クレアチニン:

    • 2歳以上6歳未満：0.8mg/dL（男性）。 0.8mg/dL（女性）
    • 6歳以上10歳未満: 1 mg/dL (男性)。 1mg/dL（女性）
    • 10歳以上13歳未満：1.2mg/dL（男性）。 1.2mg/dL（女性）
    • 13歳以上16歳未満：1.5mg/dL（男性）。 1.4mg/dL（女性）
    • 年齢 16 歳以上: 1.7 mg/dL (男性)。 1.4mg/dL（女性）

  • 心臓機能:

    • ゲート放射性核種検査による左心室駆出率≧50、または心エコー検査による短縮率≧27%
    • 患者には良性の心室性期外収縮を除いて心室不整脈はありません。
    • 患者の QTc 間隔は 450 ミリ秒未満です。
• 成長因子 - 患者は登録前に少なくとも 7 日間、すべてのコロニー形成成長因子を絶たなければなりません（つまり、 フィルグラスチム、サルグラモスチム、またはエリスロポエチン）。 患者がPEG製剤を投与された場合、14日が経過している必要があります。
• 果物 - 患者は、研究全体を通じて、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースおよびセビリア（酸っぱい）オレンジを避けることに同意しなければなりません。
• 妊娠の状態 - 妊娠の可能性がある女性患者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 妊娠予防 - 妊娠または出産の可能性のある患者は、本研究の治療中およびパノビノスタットの最後の投与後 3 か月間、禁欲を含む医学的に許容される形式の避妊を積極的に使用する必要があります。
• インフォームド・コンセント - 患者または親/保護者は同意を理解し、施設のガイドラインに従って書面によるインフォームド・コンセント文書に署名する意思がある。

階層 1 - 除外基準

• 事前の治療

  • 橋への総放射線量が 60 Gy を超える患者（例: 再照射を受けた患者）。
  • 患者は、DIPG の治療のために以前に HDAC、DAC、HSP90 阻害剤を服用していました。
  • 患者は登録前28日以内にバルプロ酸を投与されている。
  • 患者は以前に骨髄移植を受けたことがある。
• 神経学的状態 - 治療医師の意見では、患者は登録前の 72 時間以内に神経学的状態に重大な急性の悪化がある。

• 胃腸

  • 患者は、パノビノスタットの吸収を著しく変化させる可能性がある消化器機能障害または消化器疾患を患っている。たとえば、重度の炎症性腸疾患。
  • 患者はCTCAEグレード2以上の下痢を患っている。
• 全身性疾患 - 患者は臨床的に重大な関連のない全身性疾患（重篤な感染症、または重大な心臓、肺、肝臓、またはその他の臓器の機能不全）を患っており、治験責任医師の意見では、治験実施計画書による治療に耐える患者の能力が損なわれるか、追加治療を受ける可能性がある。毒性のリスクがあるか、研究手順や結果に干渉する可能性があります。
• その他の悪性腫瘍 - 患者には他の悪性腫瘍の病歴がある。
• 輸血 - 患者は赤血球または血小板の輸血に抵抗性であることが知られています。

• 同時治療

  • 他の抗がん剤治療または治験薬治療を受けている患者
  • QTc間隔を延長できる薬剤の投与が必要な患者。 プロトコル付録 B: QTc 延長を引き起こす可能性のある薬剤を参照してください。
• 授乳 - 女性患者は授乳中です。
• 参加不能 - 治験責任医師の判断で、必要なフォローアップ訪問に再来院したり、治療に対する毒性を評価したり、薬物投与計画、他の研究手順、研究を遵守するために必要なフォローアップ研究を受けることを望まない、または不可能であると判断した患者。制限

階層 2 - 包含基準

• 診断 - 臨床基準または放射線検査基準によるとまだ進行していない DIPG 患者。

  • 注意してください: 橋震源と橋の 2/3 以上のびまん性病変を伴う腫瘍として定義される、X 線写真的に典型的な DIPG を有する患者は、組織学的確認なしで対象となります。
  • これらの X 線撮影基準を満たさない橋病変を有する患者は、悪性神経膠腫 WHO II-IV の組織学的確認があれば適格となります。
• 年齢 - 登録時の患者の年齢は 2 歳以上、22 歳未満である必要があります。
• BSA 患者は、用量 5mg/m2 の場合、BSA ≥ 0.80 m2 を持っていなければなりません。 10 mg/m2 ～ 22 mg/m2 の用量の場合、患者の BSA ≧ 0.65 m2 が必要です。 28 mg/m2 ～ 36 mg/m2 の用量では、患者の BSA ≧ 0.50 m2 が必要です。
• 嚥下能力 - 患者はカプセルを丸ごと飲み込むことができなければなりません。
• パフォーマンスステータス - 登録後 7 日以内に評価された Karnofsky パフォーマンス スケール (16 歳以上の場合は KPS) または Lansky パフォーマンス スコア (16 歳以下の場合は LPS) が 50% 以上である必要があります。 神経障害のため歩くことができないが、車椅子で起きている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能であるとみなされます。

• 事前治療 - 患者は登録前に約 42 日間にわたって少なくとも 54 Gy の局所照射を受けていなければなりません。 患者は、標準的な放射線療法以外に、CNS 悪性腫瘍の治療のために他の治療を受けていてはなりません。

  o 患者は、この研究に参加する前に、放射線療法による急性治療関連毒性（グレード 1 未満と定義）から回復していなければなりません。

• 放射線療法 - 患者は登録の 14 日前以上に、原発部位への最後の局所照射を受けていなければなりません。 患者は局所緩和的放射線照射または頭蓋脊髄照射を受けていてはなりません。

• 臓器機能 - 患者は、以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能を備えていなければなりません。

  • 絶対好中球数 ≥ 1,000/mm3
  • 血小板 ≥ 100,000/mm3 (サポートなし、7 日以内に血小板輸血がなく、輸血後の最低値から回復したものと定義)
  • ヘモグロビン ≥ 8 g/dl (輸血を受ける可能性があります)
  • 総ビリルビン ≤ 制度上の正常上限値 (ULN) の 1.5 倍
  • ALT(SGPT) < 3 x 制度上の正常値の上限
  • アルブミン ≥ 3 g/dl
  • カリウム≧LLN
  • 血清総カルシウム (血清アルブミンに相当) またはイオン化カルシウム ≥ LLN

  • 以下に示すように、年齢/性別に基づく血清クレアチニン。 表9の基準を満たさないが、24時間クレアチニンクリアランスまたはGFR（放射性同位体またはイオタラム酸）≧70ml/分/1.73を有する患者 m2が対象となります。

    • 2歳以上6歳未満：0.8mg/dL（男性）。 0.8mg/dL（女性）
    • 6歳以上10歳未満: 1 mg/dL (男性)。 1mg/dL（女性）
    • 10歳以上13歳未満：1.2mg/dL（男性）。 1.2mg/dL（女性）
    • 13歳以上16歳未満：1.5mg/dL（男性）。 1.4mg/dL（女性）
    • 年齢 16 歳以上: 1.7 mg/dL (男性)。 1.4mg/dL（女性）

• 心臓機能:

  • ゲート放射性核種検査による左心室駆出率≧50、または心エコー検査による短縮率≧27%
  • 患者には良性の心室性期外収縮を除いて心室不整脈はありません。
  • 患者の QTc 間隔は 450 ミリ秒未満です。
• 成長因子 - 患者は登録前に少なくとも 7 日間、すべてのコロニー形成成長因子を絶たなければなりません（つまり、 フィルグラスチム、サルグラモスチム、またはエリスロポエチン）。 患者がPEG製剤を投与された場合、14日が経過している必要があります。
• 果物 - 患者は、研究全体を通じて、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースおよびセビリア（酸っぱい）オレンジを避けることに同意しなければなりません。
• 妊娠の状態 - 妊娠の可能性がある女性患者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 妊娠の状況 - 妊娠または出産の可能性のある患者は、本研究の治療中およびパノビノスタットの最後の投与後 3 か月間、禁欲を含む医学的に許容される避妊方法を使用する意欲がなければなりません。
• インフォームド・コンセント - 患者または親/保護者は同意を理解し、施設のガイドラインに従って書面によるインフォームド・コンセント文書に署名する意思がある。

階層 2 - 除外基準

• 前の治療 - 橋または視床に合計 60 Gy を超える放射線を受けている患者 (例: 再照射を受けた患者さん）
• 神経学的状態 - 治療医師の意見では、患者は登録前の 72 時間以内に神経学的状態に重大な急性の悪化がある。

• 胃腸

  • 患者は、パノビノスタットの吸収を著しく変化させる可能性がある消化器機能障害または消化器疾患を患っている。たとえば、重度の炎症性腸疾患。
  • 患者はCTCAEグレード2以上の下痢を患っている。
• 全身性疾患 - 患者は臨床的に重大な関連のない全身性疾患（重篤な感染症、または重大な心臓、肺、肝臓、またはその他の臓器の機能不全）を患っており、治験責任医師の意見では、治験実施計画書による治療に耐える患者の能力が損なわれるか、追加治療を受ける可能性がある。毒性のリスクがあるか、研究手順や結果に干渉する可能性があります。
• その他の悪性腫瘍 - 患者には他の悪性腫瘍の病歴がある。
• 輸血 - 患者は赤血球または血小板の輸血に抵抗性であることが知られています。

• 同時治療

  • 他の抗がん剤治療または治験薬治療を受けている患者
  • QTc間隔を延長できる薬剤の投与が必要な患者。 付録 B: QTc 延長を引き起こす可能性のある薬剤を参照してください。
• 授乳中 - 女性患者は授乳中です。
• 参加不能 - 治験責任医師の判断で、必要なフォローアップ訪問に再来院したり、治療に対する毒性を評価したり、薬物投与計画、他の研究手順、研究を遵守するために必要なフォローアップ研究を受けることを望まない、または不可能であると判断した患者。制限