Badanie panobinostatu u dzieci z rozlanym glejakiem mostka (PBTC-047)

WARSTWA 1 – KRYTERIA WŁĄCZENIA

• ROZPOZNANIE — Pacjenci z postępującą postacią DIPG lub H3K27M+ wzgórzowej DMG, definiowaną jako postępujące nieprawidłowości neurologiczne lub pogarszający się stan neurologiczny niewyjaśniony przyczynami niezwiązanymi z progresją nowotworu (np. toksyczność leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów, zaburzenia elektrolitowe, posocznica, hiperglikemia itp.), LUB wzrost pomiaru dwuwymiarowego, przyjmując jako punkt odniesienia najmniejszy pomiar choroby zarejestrowany od czasu rozpoznania LUB pojawienie się nowej zmiany nowotworowej od czasu rozpoznania.

  • Uwaga: pacjenci z typowym radiologicznie DIPG, zdefiniowanym jako guz z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem ponad 2/3 mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego.
  • Pacjenci ze zmianami mostu, którzy nie spełniają tych kryteriów radiograficznych, będą kwalifikowani, jeśli istnieje histologiczne potwierdzenie glejaka złośliwego WHO II-IV.
  • Pacjenci z rozsianym glejakiem wzgórza pośrodkowego będą kwalifikowani, jeśli zostanie potwierdzone tkankowo mutacja H3K27M za pomocą immunohistochemii lub testów genowych przeprowadzonych w laboratorium certyfikowanym przez CLIA, wybranym przez badacza.
• WIEK — Pacjenci muszą być w wieku ≥ 2, ale < 22 lat w momencie włączenia do badania.

• BSA

  • Pacjenci muszą mieć BSA ≥ 0,80 m2 dla dawki 5 mg/m2.
  • Pacjenci muszą mieć BSA ≥ 0,65 m2 dla dawek 10 mg/m2 - 22 mg/m2.
  • Pacjenci muszą mieć BSA ≥ 0,50 m2 dla dawek 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• ZDOLNOŚĆ DO POŁKNIĘCIA - Pacjent musi być w stanie połykać kapsułki w całości.
• STATUS WYDAJNOŚCI - Skala Karnofsky'ego (KPS dla > 16 lat) lub Lansky Performance Score (LPS dla ≤ 16 lat) oceniana w ciągu 7 dni od rejestracji musi wynosić ≥ 50%. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu ubytków neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności.
• WCZEŚNIEJSZA TERAPIA — Pacjenci muszą otrzymać co najmniej 54 Gy naświetlania ogniskowego w ciągu około 42 dni przed włączeniem do badania. Przed włączeniem do tego badania pacjenci musieli wyleczyć się z ostrej toksyczności związanej z leczeniem (zdefiniowanej jako < stopień 1) wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.
• CHEMIOTERAPIA MYELOSUPRESYJNA — Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę znanej terapii przeciwnowotworowej lub immunoterapii o działaniu mielosupresyjnym co najmniej 21 dni przed włączeniem (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).

• AGENT DOCHODZĄCY / BIOLOGICZNY:

  • Środek biologiczny lub badany środek (przeciwnowotworowy): Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę badanego lub biologicznego środka ≥ 7 dni przed włączeniem do badania. (W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten należy przedłużyć poza czas, w którym znane są działania niepożądane, i omówić to z głównym badaczem.)
  • Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środki o znanym przedłużonym okresie półtrwania: Przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania. (Uwaga: lista okresów półtrwania powszechnie stosowanych przeciwciał monoklonalnych jest dostępna na stronie internetowej PBTC w sekcji Generic Forms and Templates).

• PROMIENIOTERAPIA - Pacjenci muszą otrzymać ostatnią frakcję:

  • Napromieniowanie czaszkowo-rdzeniowe lub napromieniowanie ≥ 50% miednicy > 3 miesiące przed włączeniem.
  • Ogniskowe napromieniowanie miejsca pierwotnego > 42 dni przed włączeniem
  • Miejscowe napromienianie paliatywne inne niż wcześniej napromieniane miejsce pierwotne (mały port) ≥ 14 dni

• CZYNNOŚĆ NARZĄDÓW — Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ mm3 (niepodparte, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni i powrót do nadiru po transfuzji)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (może otrzymać transfuzje)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 razy górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
  • ALT(SGPT) < 3 x instytucjonalna górna granica normy
  • Albumina ≥ 3 g/dl
  • Potas ≥ DGN
  • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albuminy surowicy) lub wapnia zjonizowanego ≥ DGN

  • Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci, jak podano poniżej. Pacjenci, którzy nie spełniają poniższych kryteriów, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub GFR (radioizotop lub jotalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 kwalifikują się. Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy dla wieku/płci:

    • Wiek od 2 do < 6 lat: 0,8 mg/dl (mężczyzna); 0,8 mg/dl (kobieta)
    • Wiek od 6 do < 10 lat: 1 mg/dl (mężczyzna); 1 mg/dl (kobieta)
    • Wiek od 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dl (mężczyźni); 1,2 mg/dl (kobieta)
    • Wiek od 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dl (mężczyźni); 1,4 mg/dl (kobieta)
    • Wiek ≥ 16 lat: 1,7 mg/dl (mężczyźni); 1,4 mg/dl (kobieta)

  • Funkcja serca:

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50 w bramkowanym badaniu radionuklidowym LUB frakcja skrócenia ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym
    • Pacjent nie ma komorowych zaburzeń rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
    • Pacjent ma odstęp QTc < 450 ms.
• CZYNNIKI WZROSTU — Pacjenci muszą być odstawieni od wszystkich czynników wzrostu tworzących kolonie przez co najmniej 7 dni przed włączeniem (tj. filgrastym, sargramostim lub erytropoetyna). Musiało upłynąć 14 dni, jeśli pacjenci otrzymywali preparaty PEG.
• OWOCE - Pacjenci muszą wyrazić zgodę na unikanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego oraz sewilskich (kwaśnych) pomarańczy podczas całego badania.
• STAN CIĄŻOWY - Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
• ZAPOBIEGANIE CIĄŻY - Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący zostać ojcem muszą być chętni do stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji, która obejmuje abstynencję, podczas leczenia w ramach tego badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki panobinostatu.
• ŚWIADOMA ZGODA — Pacjent lub rodzic/opiekun rozumie treść zgody i jest skłonny podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji.

WARSTWA 1 – KRYTERIA WYKLUCZENIA

• WCZEŚNIEJSZA TERAPIA

  • Pacjenci, u których wykonano > 60 Gy całkowitego napromieniowania mostu (np. pacjentów po powtórnym napromienianiu).
  • Pacjenci otrzymywali wcześniej inhibitory HDAC, DAC, HSP90 w leczeniu DIPG.
  • Pacjenci otrzymywali kwas walproinowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
  • Pacjenci mieli wcześniej przeszczep szpiku kostnego.
• STAN NEUROLOGICZNY - W opinii lekarza prowadzącego pacjenci mają znaczne ostre pogorszenie stanu neurologicznego w ciągu 72 godzin przed włączeniem.

• POKARMOWEGO

  • U pacjentów występują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie panobinostatu; na przykład ciężkie zapalenie jelit.
  • Pacjenci mają biegunkę > stopień 2 wg CTCAE.
• CHOROBA UKŁADOWA – Pacjenci cierpią na jakąkolwiek klinicznie istotną, niepowiązaną chorobę ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotne dysfunkcje serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem lub narazić go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub zakłóciłoby procedury badawcze lub wyniki.
• INNY NOWOTWOR – Pacjenci mają historię jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego.
• TRANSFUZJE - Wiadomo, że pacjenci są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi.

• TERAPIA RÓWNOLEGŁA

  • Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową
  • Pacjenci, u których wymagane jest przyjmowanie jakichkolwiek leków mogących wydłużyć odstęp QTc. Patrz Dodatek B do Protokołu: Leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc.
• KARMIENIE PIERSIĄ - Pacjentka karmi piersią.
• NIEMOŻLIWOŚĆ UCZESTNICTWA - Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą zgłosić się na wymagane wizyty kontrolne lub wykonać badania kontrolne wymagane do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badania i ograniczenia

WARSTWA 2 – KRYTERIA WŁĄCZENIA

• ROZPOZNANIE - Pacjenci z DIPG, u których nie nastąpiła jeszcze progresja według kryteriów klinicznych lub radiograficznych.

  • Uwaga: pacjenci z typowym radiologicznie DIPG, zdefiniowanym jako guz z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem ponad 2/3 mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego.
  • Pacjenci ze zmianami mostu, którzy nie spełniają tych kryteriów radiograficznych, będą kwalifikowani, jeśli istnieje histologiczne potwierdzenie glejaka złośliwego WHO II-IV.
• WIEK — Pacjenci muszą być w wieku ≥ 2, ale < 22 lat w momencie włączenia do badania.
• BSA Pacjenci muszą mieć BSA ≥ 0,80 m2 dla dawki 5 mg/m2. Pacjenci muszą mieć BSA ≥ 0,65 m2 dla dawek 10 mg/m2 - 22 mg/m2. Pacjenci muszą mieć BSA ≥ 0,50 m2 dla dawek 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• ZDOLNOŚĆ DO POŁKNIĘCIA - Pacjent musi być w stanie połykać kapsułki w całości.
• STATUS WYDAJNOŚCI - Skala Karnofsky'ego (KPS dla > 16 lat) lub Lansky Performance Score (LPS dla ≤ 16 lat) oceniana w ciągu 7 dni od rejestracji musi wynosić ≥ 50%. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu ubytków neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności.

• WCZEŚNIEJSZA TERAPIA — Pacjenci muszą otrzymać co najmniej 54 Gy naświetlania ogniskowego w ciągu około 42 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci nie mogą być wcześniej poddani żadnemu leczeniu nowotworu złośliwego OUN poza standardową radioterapią.

  o Przed włączeniem do tego badania pacjenci musieli wyleczyć się z ostrej toksyczności związanej z leczeniem (zdefiniowanej jako < stopień 1).

• RADIOTERAPIA — Pacjenci muszą mieć ostatnią frakcję ogniskowego napromieniania w miejscu pierwotnym > 14 dni przed włączeniem. Pacjenci nie mogą być poddawani miejscowemu napromienianiu paliatywnemu ani napromienianiu czaszkowo-rdzeniowemu.

• CZYNNOŚĆ NARZĄDÓW — Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ mm3 (niepodparte, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni i powrót do nadiru po transfuzji)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (może otrzymać transfuzje)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 razy górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
  • ALT(SGPT) < 3 x instytucjonalna górna granica normy
  • Albumina ≥ 3 g/dl
  • Potas ≥ DGN
  • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albuminy surowicy) lub wapnia zjonizowanego ≥ DGN

  • Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci, jak podano poniżej. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów podanych w Tabeli 9, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub GFR (radioizotop lub jotalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 kwalifikują się.

    • Wiek od 2 do < 6 lat: 0,8 mg/dl (mężczyzna); 0,8 mg/dl (kobieta)
    • Wiek od 6 do < 10 lat: 1 mg/dl (mężczyzna); 1 mg/dl (kobieta)
    • Wiek od 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dl (mężczyźni); 1,2 mg/dl (kobieta)
    • Wiek od 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dl (mężczyźni); 1,4 mg/dl (kobieta)
    • Wiek ≥ 16 lat: 1,7 mg/dl (mężczyźni); 1,4 mg/dl (kobieta)

• CZYNNOŚĆ SERCA:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50 w bramkowanym badaniu radionuklidowym LUB frakcja skrócenia ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym
  • Pacjent nie ma komorowych zaburzeń rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
  • Pacjent ma odstęp QTc < 450 ms.
• CZYNNIKI WZROSTU — Pacjenci muszą być odstawieni od wszystkich czynników wzrostu tworzących kolonie przez co najmniej 7 dni przed włączeniem (tj. filgrastym, sargramostim lub erytropoetyna). Musiało upłynąć 14 dni, jeśli pacjenci otrzymywali preparaty PEG.
• OWOCE - Pacjenci muszą wyrazić zgodę na unikanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego oraz sewilskich (kwaśnych) pomarańczy podczas całego badania.
• STAN CIĄŻOWY - Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
• STAN CIĄŻY – Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący zostać ojcem muszą być chętni do stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji, która obejmuje abstynencję, podczas leczenia w ramach tego badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki panobinostatu.
• ŚWIADOMA ZGODA — Pacjent lub rodzic/opiekun rozumie treść zgody i jest skłonny podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji.

WARSTWA 2 – KRYTERIA WYKLUCZENIA

• WCZEŚNIEJSZA TERAPIA - Pacjenci, którzy otrzymali > 60 Gy całkowitego napromieniowania mostu lub wzgórza (np. pacjentów, którzy otrzymali ponowne napromienianie)
• STAN NEUROLOGICZNY - W opinii lekarza prowadzącego pacjenci mają znaczne ostre pogorszenie stanu neurologicznego w ciągu 72 godzin przed włączeniem.

• POKARMOWEGO

  • U pacjentów występują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie panobinostatu; na przykład ciężkie zapalenie jelit.
  • Pacjenci mają biegunkę > stopień 2 wg CTCAE.
• CHOROBA UKŁADOWA – Pacjenci cierpią na jakąkolwiek klinicznie istotną, niepowiązaną chorobę ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotne dysfunkcje serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem lub narazić go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub zakłóciłoby procedury badawcze lub wyniki.
• INNY NOWOTWOR – Pacjenci mają historię jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego.
• TRANSFUZJE - Wiadomo, że pacjenci są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi.

• TERAPIA RÓWNOLEGŁA

  • Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową
  • Pacjenci, u których wymagane jest przyjmowanie jakichkolwiek leków mogących wydłużyć odstęp QTc. Patrz Załącznik B: Leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc.
• KARMIENIE PIERSIĄ - Pacjentka karmi piersią.
• NIEMOŻLIWOŚĆ UCZESTNICTWA - Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą zgłosić się na wymagane wizyty kontrolne lub wykonać badania kontrolne wymagane do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badania i ograniczenia