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Essai du panobinostat chez des enfants atteints de gliome pontin intrinsèque diffus (PBTC-047)

1 avril 2024 mis à jour par: Pediatric Brain Tumor Consortium

Essai de phase 1 du panobinostat chez des enfants atteints de gliome pontin intrinsèque diffus

Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et la meilleure dose de panobinostat dans le traitement de patients plus jeunes atteints de gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG). Le panobinostat peut arrêter la croissance des cellules tumorales en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire. La strate 1 traite les patients atteints de DIPG qui est revenu ou s'est aggravé (progressé). La strate 2 traite les patients atteints de DIPG ou H3K27 + gliome malin diffus thalamique (DMG) qui ne s'est pas encore aggravé.

Actuellement, seule la strate 2 recrute des patients.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La description

Il s'agit d'un essai multicentrique de phase 1 de Panobinostat (LBH589) pour les enfants atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus.

Le panobinostat est un inhibiteur pan-HDAC des histone désacétylases (HDAC) de classe I, II et IV impliquées dans la désacétylation des protéines cellulaires histones et non histones. Le panobinostat inhibe l'activité de l'histone désacétylase cellulaire totale purifiée (IC50 = 0,03 uM) et les activités de la plupart des isoformes d'HDAC (IC50 <10 nM). De plus, le panobinostat induit l'expression des gènes de contrôle du cycle cellulaire, y compris CDKN1A (p21), et inhibe sélectivement la prolifération d'une variété de cellules tumorales par rapport aux cellules normales. Il a été largement profilé pour son activité pharmacologique in vitro et in vivo sur une variété de lignées cellulaires tumorales et de modèles de souris xénogreffes tumorales.

Sur la base de l'activité in vitro et in vivo du panobinostat dans des modèles précliniques utilisant des cultures de cellules DIPG et des systèmes de modèles de xénogreffes orthotopiques, et le rôle potentiellement important des histones désacétylases et des mutations de l'histone 3 K27M en relation avec les malignités pontiques, les chercheurs mènent une phase 1 étude du panobinostat chez les enfants atteints de DIPG récurrent/progressif.

Les principaux objectifs de l'étude sont de (1) décrire le profil de toxicité et définir les toxicités dose-limitantes du panobinostat chez les enfants atteints de DIPG récurrent/progressif, ou de DIPG non progressé ou H3K27 + gliome malin diffus thalamique (DMG) pris tous les autre semaine ; (2) estimer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée de phase 2 de panobinostat chez les enfants atteints de DIPG récurrent/progressif, ou avec DIPG non progressif ou H3K27 + gliome malin diffus thalamique (DMG) pris toutes les deux semaines ; et (3) évaluer et caractériser la pharmacocinétique plasmatique du panobinostat chez les enfants atteints de DIPG récurrent/progressif, ou avec DIPG non progressé ou H3K27 + gliome malin diffus thalamique (DMG) pris toutes les deux semaines.

Schéma

STRATE 1 :

Seuls les patients atteints de DIPG récurrent ou progressif seront inscrits initialement. Panobinostat sera administré tous les deux jours, 3 fois/semaine, p.o. de préférence sur un horaire lundi/mercredi/vendredi pendant trois semaines, suivi d'une période de repos. Trois semaines de thérapie plus la période de repos d'une semaine (total de 4 semaines) constitueront un cours. Le traitement se poursuivra jusqu'à deux ans (26 cycles) à moins que le patient ne présente une maladie évolutive, une toxicité inacceptable ou l'un des critères hors étude.

La dose initiale (niveau de dose 1) est de 10 mg/m2/jour. Vous trouverez ci-dessous les niveaux de dose proposés à étudier :

Niveau de dose # Dose orale de panobinostat (mg) Restriction minimale de BSA

0* : 5 mg/m2/jour MWF, trois semaines de marche, une semaine de repos (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,80 m2.

1 (niveau de dose de départ) : 10 mg/m2/jour MWF, trois semaines de traitement, une semaine de repos (1 cours = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,65 m2.

2 : 16 mg/m2/jour MWF, trois semaines de marche, une semaine de repos (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,65 m2.

3 : 22 mg/m2/jour MWF, trois semaines de marche, une semaine de repos (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,65 m2.

4 : 28 mg/m2/jour MWF, trois semaines de marche, une semaine de repos (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,50 m2.

5 : 36 mg/m2/jour MWF, trois semaines de marche, une semaine de repos (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,50 m2.

Le panobinostat sera administré en monothérapie

* Le niveau de dose 0 représente une dose de traitement potentielle pour les patients nécessitant une réduction de dose par rapport au niveau de dose 1 et peut être utilisé comme niveau de dose d'urgence si la dose initiale de panobinostat n'est pas tolérée dans la cohorte initiale.

STRATE 2 :

Les patients atteints de DIPG ou H3K27 + gliome malin diffus thalamique (DMG) qui ont reçu une radiothérapie adéquate mais qui n'ont pas encore progressé seront inscrits dans la strate 2 actuellement ouverte. Le panobinostat sera administré tous les deux jours, 3 fois/semaine, toutes les deux semaines p.o. de préférence sur un horaire lundi/mercredi/vendredi. Un total de 4 semaines constituera un cours. Le traitement se poursuivra jusqu'à deux ans (26 cycles) à moins que le patient ne présente une maladie évolutive, une toxicité inacceptable ou l'un des critères d'arrêt du traitement.

La dose initiale (niveau de dose 1) est de 16 mg/m2/jour. Vous trouverez ci-dessous les niveaux de dose proposés à étudier :

Niveau de dose # Dose orale de panobinostat (mg) Restriction minimale de BSA

Négatif 1* : 5 mg/m2/jour MWF, toutes les deux semaines (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,80 m2.

0* : 10 mg/m2/jour MWF, toutes les deux semaines, (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,65 m2.

1 (niveau de dose de départ attendu) : 16 mg/m2/jour MWF, toutes les deux semaines, (1 cycle = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,65 m2.

2 : 22 mg/m2/jour MWF, toutes les deux semaines, (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,65 m2.

3 : 28 mg/m2/jour MWF, toutes les deux semaines, (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,50 m2.

4 : 36 mg/m2/jour MWF, toutes les deux semaines, (1 cure = 28 jours). Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,50 m2.

Le panobinostat sera administré en monothérapie

* Les niveaux de dose 0 et -1 représentent les doses de traitement potentielles pour les patients nécessitant une réduction de dose à partir du niveau de dose 1 et peuvent être utilisés comme niveau de dose d'urgence si le niveau de dose de départ du panobinostat n'est pas toléré dans la cohorte initiale.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

53

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90026
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, États-Unis, 94304
        • Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Cancer Institute
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Baylor College of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 21 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

STRATE 1 - CRITÈRES D'INCLUSION

  • DIAGNOSTIC - Patients atteints de DIPG progressif ou de DMG thalamique H3K27M+, tels que définis par des anomalies neurologiques progressives ou une aggravation de l'état neurologique non expliquées par des causes non liées à la progression tumorale (par exemple, sevrage de la toxicité des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes, troubles électrolytiques, septicémie, hyperglycémie, etc.), OU une augmentation de la mesure bidimensionnelle, en prenant comme référence la plus petite mesure de la maladie enregistrée depuis le diagnostic, OU l'apparition d'une nouvelle lésion tumorale depuis le diagnostic.

    • Attention : les patients avec un DIPG radiologiquement typique, défini comme une tumeur avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse de plus des 2/3 du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.
    • Les patients présentant des lésions pontiques qui ne répondent pas à ces critères radiographiques seront éligibles s'il existe une confirmation histologique de gliome malin OMS II-IV.
    • Les patients atteints de gliome thalamique diffus de la ligne médiane seront éligibles s'il existe une confirmation tissulaire de la mutation H3K27M par immunohistochimie ou par des tests génétiques effectués dans un laboratoire certifié CLIA au choix de l'investigateur.
  • ÂGE - Les patients doivent avoir ≥ 2 ans mais < 22 ans au moment de l'inscription.

  • BSA

    • Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,80 m2 pour une dose de 5 mg/m2.
    • Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,65 m2 pour des doses de 10 mg/m2 à 22 mg/m2.
    • Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,50 m2 pour des doses de 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
  • CAPACITE A AVALER - Le patient doit être capable d'avaler les gélules entières.
  • STATUT DE PERFORMANCE - L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour ≤ 16 ans) évalué dans les 7 jours suivant l'inscription doit être ≥ 50 %. Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
  • TRAITEMENT PRÉALABLE - Les patients doivent avoir reçu un minimum de 54 Gy d'irradiation focale administrée sur environ 42 jours avant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme < grade 1) de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant d'entrer dans cette étude.
  • CHIMIOTHÉRAPIE MYÉLOSUPPRESSIVE - Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur connu ou d'immunothérapie au moins 21 jours avant l'inscription (42 jours si nitrosourée antérieure).

  • AGENT DE RECHERCHE/ BIOLOGIQUE :

    • Agent biologique ou expérimental (antinéoplasique) : le patient doit s'être remis de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent expérimental ou biologique ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude. (Pour les agents qui ont des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables sont connus et discutée avec l'investigateur principal.)
    • Traitement par anticorps monoclonaux et agents avec des demi-vies prolongées connues : Au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'inscription. (Remarque : Une liste des demi-vies des anticorps monoclonaux couramment utilisés est disponible sur la page Web du PBTC sous Formes génériques et modèles.)

  • RADIOTHÉRAPIE - Les patients doivent avoir eu leur dernière fraction de :

    • Irradiation craniospinale ou radiothérapie à ≥ 50 % du bassin > 3 mois avant l'inscription.
    • Irradiation focale sur le site principal> 42 jours avant l'inscription
    • Irradiation palliative locale autre que site primaire précédemment irradié (petit port) ≥ 14 jours

  • FONCTION D'ORGANE - Les patients doivent avoir une fonction d'organe et de moelle adéquate telle que définie ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3
    • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (non pris en charge, défini comme l'absence de transfusion de plaquettes dans les 7 jours et la récupération à partir du nadir post-transfusionnel)
    • Hémoglobine ≥ 8 g/dl (peut recevoir des transfusions)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
    • ALT(SGPT) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
    • Albumine ≥ 3 g/dl
    • Potassium ≥ LIN
    • Calcium total sérique (correct pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≥ LIN

    • Créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe, comme indiqué ci-dessous. Patients ne répondant pas aux critères ci-dessous mais ayant une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un DFG (radio-isotope ou iothalamate) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 sont éligibles. Créatinine sérique maximale pour l'âge/le sexe :

      • Âge 2 à < 6 ans : 0,8 mg/dL (homme) ; 0,8 mg/dL (femme)
      • Âge 6 à < 10 ans : 1 mg/dL (homme) ; 1 mg/dL (femme)
      • Âge 10 à < 13 ans : 1,2 mg/dL (homme) ; 1,2 mg/dL (femme)
      • Âge 13 à < 16 ans : 1,5 mg/dL (homme) ; 1,4 mg/dL (femme)
      • Âge ≥ 16 ans : 1,7 mg/dL (homme) ; 1,4 mg/dL (femme)

    • Fonction cardiaque :

      • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 par étude de radionucléide synchronisée OU fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme
      • Le patient n'a pas d'arythmie ventriculaire à l'exception de contractions ventriculaires prématurées bénignes.
      • Le patient a un intervalle QTc < 450 ms.
  • FACTEURS DE CROISSANCE - Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 7 jours avant l'inscription (c'est-à-dire filgrastim, sargramostim ou érythropoïétine). 14 jours doivent s'être écoulés si les patients ont reçu des formulations de PEG.
  • FRUIT - Les patients doivent accepter d'éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (aigres) pendant toute la durée de l'étude.
  • STATUT DE GROSSESSE - Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
  • PREVENTION DE LA GROSSESSE - Les patientes en âge de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser une forme de contraception médicalement acceptable, qui comprend l'abstinence, pendant leur traitement dans le cadre de cette étude et pendant 3 mois après la dernière dose de panobinostat.
  • CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ - Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est prêt à signer un document écrit de consentement éclairé conformément aux directives de l'établissement.

STRATE 1 - CRITÈRES D'EXCLUSION

  • THÉRAPIE PRÉALABLE

    • Les patients qui ont eu > 60 Gy de rayonnement total sur le pont (par ex. patients ayant reçu une réirradiation).
    • Les patients ont déjà eu des inhibiteurs HDAC, DAC, HSP90 pour le traitement de leur DIPG.
    • Les patients ont reçu de l'acide valproïque dans les 28 jours précédant l'inscription.
    • Les patients ont déjà subi une greffe de moelle osseuse.
  • STATUT NEUROLOGIQUE - Les patients ont une détérioration aiguë significative de l'état neurologique dans les 72 heures précédant l'inscription, de l'avis du médecin traitant.

  • GASTRO-INTESTINAL

    • Les patients présentent une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat ; par exemple une maladie intestinale inflammatoire sévère.
    • Les patients ont une diarrhée > grade CTCAE 2.
  • MALADIE SYSTÉMIQUE - Les patients ont une maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer la thérapie du protocole ou le mettrait à un niveau supplémentaire. risque de toxicité ou interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude.
  • AUTRE MALIGNITÉ - Les patients ont des antécédents de toute autre tumeur maligne.
  • TRANSFUSIONS - Les patients sont connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes.

  • THÉRAPIE CONCOMITANTE

    • Patients recevant tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental
    • Les patients qui doivent recevoir des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QTc. Veuillez consulter l'annexe B du protocole : Médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc.
  • ALLAITEMENT - La patiente allaite.
  • INCAPACITÉ À PARTICIPER - Patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne veulent pas ou ne peuvent pas revenir pour les visites de suivi requises ou obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour adhérer au plan d'administration du médicament, à d'autres procédures d'étude et à l'étude restriction

STRATE 2 - CRITÈRES D'INCLUSION

  • DIAGNOSTIC - Patients atteints de DIPG qui n'ont pas encore progressé selon les critères cliniques ou radiographiques.

    • Attention : les patients avec un DIPG radiologiquement typique, défini comme une tumeur avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse de plus des 2/3 du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.
    • Les patients présentant des lésions pontiques qui ne répondent pas à ces critères radiographiques seront éligibles s'il existe une confirmation histologique de gliome malin OMS II-IV.
  • ÂGE - Les patients doivent avoir ≥ 2 ans mais < 22 ans au moment de l'inscription.
  • Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,80 m2 pour une dose de 5 mg/m2. Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,65 m2 pour des doses de 10 mg/m2 à 22 mg/m2. Les patients doivent avoir une surface corporelle ≥ 0,50 m2 pour des doses de 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
  • CAPACITE A AVALER - Le patient doit être capable d'avaler les gélules entières.
  • STATUT DE PERFORMANCE - L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour ≤ 16 ans) évalué dans les 7 jours suivant l'inscription doit être ≥ 50 %. Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

  • TRAITEMENT PRÉALABLE - Les patients doivent avoir reçu un minimum de 54 Gy d'irradiation focale administrée sur environ 42 jours avant l'inscription. Les patients ne doivent avoir reçu aucun autre traitement antérieur pour le traitement de leur tumeur maligne du SNC en plus de la radiothérapie standard.

    o Les patients doivent avoir récupéré des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme < grade 1) de la radiothérapie avant d'entrer dans cette étude.

  • RADIOTHÉRAPIE - Les patients doivent avoir eu leur dernière fraction d'irradiation focale sur le site primaire> 14 jours avant l'inscription. Les patients ne doivent pas avoir reçu d'irradiation palliative locale ni d'irradiation craniospinale.

  • FONCTION D'ORGANE - Les patients doivent avoir une fonction d'organe et de moelle adéquate telle que définie ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3
    • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (non pris en charge, défini comme l'absence de transfusion de plaquettes dans les 7 jours et la récupération à partir du nadir post-transfusionnel)
    • Hémoglobine ≥ 8 g/dl (peut recevoir des transfusions)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
    • ALT(SGPT) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
    • Albumine ≥ 3 g/dl
    • Potassium ≥ LIN
    • Calcium total sérique (correct pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≥ LIN

    • Créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe, comme indiqué ci-dessous. Patients qui ne répondent pas aux critères du tableau 9 mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un DFG (radio-isotope ou iothalamate) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 sont éligibles.

      • Âge 2 à < 6 ans : 0,8 mg/dL (homme) ; 0,8 mg/dL (femme)
      • Âge 6 à < 10 ans : 1 mg/dL (homme) ; 1 mg/dL (femme)
      • Âge 10 à < 13 ans : 1,2 mg/dL (homme) ; 1,2 mg/dL (femme)
      • Âge 13 à < 16 ans : 1,5 mg/dL (homme) ; 1,4 mg/dL (femme)
      • Âge ≥ 16 ans : 1,7 mg/dL (homme) ; 1,4 mg/dL (femme)

  • FONCTION CARDIAQUE :

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 par étude de radionucléide synchronisée OU fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme
    • Le patient n'a pas d'arythmie ventriculaire à l'exception de contractions ventriculaires prématurées bénignes.
    • Le patient a un intervalle QTc < 450 ms.
  • FACTEURS DE CROISSANCE - Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 7 jours avant l'inscription (c'est-à-dire filgrastim, sargramostim ou érythropoïétine). 14 jours doivent s'être écoulés si les patients ont reçu des formulations de PEG.
  • FRUIT - Les patients doivent accepter d'éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (aigres) pendant toute la durée de l'étude.
  • STATUT DE GROSSESSE - Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
  • STATUT DE GROSSESSE - Les patientes en âge de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser une forme de contraception médicalement acceptable, qui comprend l'abstinence, pendant le traitement de cette étude et pendant 3 mois après la dernière dose de panobinostat.
  • CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ - Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est prêt à signer un document écrit de consentement éclairé conformément aux directives de l'établissement.

STRATE 2 - CRITÈRES D'EXCLUSION

  • TRAITEMENT PRÉALABLE - Patients ayant subi une irradiation totale > 60 Gy au niveau du pont ou du thalamus (par ex. patients ayant reçu une réirradiation)
  • STATUT NEUROLOGIQUE - Les patients ont une détérioration aiguë significative de l'état neurologique dans les 72 heures précédant l'inscription, de l'avis du médecin traitant.

  • GASTRO-INTESTINAL

    • Les patients présentent une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat ; par exemple une maladie intestinale inflammatoire sévère.
    • Les patients ont une diarrhée > grade CTCAE 2.
  • MALADIE SYSTÉMIQUE - Les patients ont une maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer la thérapie du protocole ou le mettrait à un niveau supplémentaire. risque de toxicité ou interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude.
  • AUTRE MALIGNITÉ - Les patients ont des antécédents de toute autre tumeur maligne.
  • TRANSFUSIONS - Les patients sont connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes.

  • THÉRAPIE CONCOMITANTE

    • Patients recevant tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental
    • Les patients qui doivent recevoir des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QTc. Veuillez consulter l'Annexe B : Médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc.
  • ALLAITEMENT - La patiente allaite.
  • INCAPACITÉ À PARTICIPER - Patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne veulent pas ou ne peuvent pas revenir pour les visites de suivi requises ou obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour adhérer au plan d'administration du médicament, à d'autres procédures d'étude et à l'étude restriction

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (STRATE 1)
Les patients atteints de DIPG récurrent/progressif seront recrutés au moment de la progression. Tous les patients prendront le médicament à l'étude panobinostat (LBH589).
Médicament: LBH589

STRATE 1 : DIPG récurrent/progressif. Le panobinostat sera administré tous les deux jours, 3 fois/semaine, p.o. de préférence le lundi/mercredi/vendredi, pendant trois semaines, suivi d'une semaine sans thérapie. Trois semaines de thérapie plus la période de repos d'une semaine (4 semaines) constitueront un cours. Le traitement se poursuivra jusqu'à 26 cycles (environ 2 ans) sauf progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

STRATE 2 : DIPG non-progressé ou H3K27M+ Thalamic DMG. Le panobinostat sera administré tous les deux jours, 3 fois/semaine, toutes les deux semaines p.o. de préférence le lundi/mercredi/vendredi. Quatre semaines constitueront un cours. Le traitement se poursuivra jusqu'à 26 cycles (environ 2 ans) à moins que le patient ne présente une progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou l'un des critères d'arrêt du traitement.

Autres noms:
  • Panobinostat
Expérimental: Traitement (STRATE 2)
Les patients atteints de DIPG non progressé ou de DMG thalamique H3K27M + seront inscrits. Tous les patients prendront le médicament à l'étude panobinostat (LBH589).
Médicament: LBH589

STRATE 1 : DIPG récurrent/progressif. Le panobinostat sera administré tous les deux jours, 3 fois/semaine, p.o. de préférence le lundi/mercredi/vendredi, pendant trois semaines, suivi d'une semaine sans thérapie. Trois semaines de thérapie plus la période de repos d'une semaine (4 semaines) constitueront un cours. Le traitement se poursuivra jusqu'à 26 cycles (environ 2 ans) sauf progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

STRATE 2 : DIPG non-progressé ou H3K27M+ Thalamic DMG. Le panobinostat sera administré tous les deux jours, 3 fois/semaine, toutes les deux semaines p.o. de préférence le lundi/mercredi/vendredi. Quatre semaines constitueront un cours. Le traitement se poursuivra jusqu'à 26 cycles (environ 2 ans) à moins que le patient ne présente une progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou l'un des critères d'arrêt du traitement.

Autres noms:
  • Panobinostat

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients ayant subi des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 4 semaines
Les DLT ont été définis comme des événements indésirables qui étaient au moins possiblement liés au panobinostat et qui se sont produits au cours des 4 premières semaines de traitement, quelle que soit leur attente. Les DLT hématologiques comprenaient une thrombocytopénie de grade 4, une thrombocytopénie de grade 3 avec saignement, une thrombocytopénie de grade 3 qui survient deux fois au cours d'un traitement, une myélosuppression qui entraîne un délai supérieur à 14 jours entre les traitements, une neutropénie de grade 4, une neutropénie fébrile de grade 3 ou 4. Les DLT non hématologiques comprenaient toutes les toxicités non hématologiques de grade 3 ou plus avec quelques exclusions (telles que des nausées/vomissements de grade 3 qui répondent aux antiémétiques et qui se résolvent au grade 2 ou moins en 5 jours, etc.), tout grade 2 toxicité non hématologique persistant plus de 7 jours et considérée comme suffisamment importante ou suffisamment intolérable par les patients, et toute toxicité non hématologique liée au panobinostat entraînant un retard de traitement > 14 jours entre les cures.
4 semaines
Dose maximale tolérée (MTD) de panobinostat dans la strate 1
Délai: 4 semaines
La DMT du panobinostat a été définie comme la dose à laquelle la méthode de réévaluation continue (CRM) a estimé que 25 % des patients devaient présenter des DLT. La strate 1 était constituée de patients atteints de gliome pontique intrinsèque diffus récurrent ou progressif (DIPG) qui ont été traités selon le schéma « 3 fois/semaine, trois semaines de marche, une semaine de repos » (1 cure = 28 jours).
4 semaines
Volume de distribution (Vd)
Délai: Jusqu'au jour 3
Des échantillons de plasma pour l'analyse pharmacocinétique (PK) ont été prélevés avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) heures après la première dose de panobinostat, ainsi qu'avant la deuxième dose au cours 1 jour 3. Le volume de distribution (Vd) a été estimé à l'aide d'une méthode non compartimentale.
Jusqu'au jour 3
Taux d'élimination (Kel)
Délai: Jusqu'au jour 3
Des échantillons de plasma pour l'analyse pharmacocinétique (PK) ont été prélevés avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) heures après la première dose de panobinostat, ainsi qu'avant la deuxième dose au cours 1 jour 3. Le taux d'élimination (Kel) a été estimé à l'aide d'une méthode non compartimentale.
Jusqu'au jour 3
Demi-vie (t1/2)
Délai: Jusqu'au jour 3
Des échantillons de plasma pour l'analyse pharmacocinétique (PK) ont été prélevés avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) heures après la première dose de panobinostat, ainsi qu'avant la deuxième dose au cours 1 jour 3. La demi-vie (t1/2) a été estimée à l'aide d'une méthode non compartimentale.
Jusqu'au jour 3
Dégagement (CL/F)
Délai: Jusqu'au jour 3
Des échantillons de plasma pour l'analyse pharmacocinétique (PK) ont été prélevés avant l'administration de la dose et à 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) heures après la première dose de panobinostat, ainsi qu'avant la deuxième dose au cours 1 jour 3. La clairance (CL/F) a été estimée à l'aide d'une méthode non compartimentale.
Jusqu'au jour 3
Dose maximale tolérée (DMT) de panobinostat dans la strate 2
Délai: 4 semaines
La DMT du panobinostat a été définie comme la dose à laquelle la méthode de réévaluation continue (CRM) estimait que 25 % des patients étaient susceptibles de présenter des DLT. Pour la strate 2, les patients atteints de gliome malin diffus (DMG) thalamique non progressé ou H3K27M+ ayant terminé une radiothérapie conventionnelle étaient éligibles. Tous les patients inscrits dans cette strate avaient des tumeurs DIPG et ont été traités selon le programme « 3 fois/semaine, toutes les deux semaines » (1 cure = 28 jours).
4 semaines
Aire sous la courbe (AUC)
Délai: Jusqu'au jour 3
Des échantillons de plasma pour l'analyse pharmacocinétique (PK) ont été prélevés avant l'administration et 0,5, 1, 2, 4, 8 (± 1), 24 (± 4) heures après la première dose de panobinostat, ainsi qu'avant la seconde. dose au cours 1, jour 3. L'aire sous la courbe (ASC) a été estimée à l'aide d'une méthode non compartimentale et calculée à partir du moment de l'administration jusqu'à la dernière concentration mesurable.
Jusqu'au jour 3

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS) dans la strate 1
Délai: De la date du traitement jusqu'à la date de la maladie de Parkinson ou du décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi
La SSP a été mesurée depuis le début du traitement jusqu'au moment de la progression de la maladie (MP) ou du décès quelle qu'en soit la cause pour les patients présentant un événement, ou jusqu'au moment du dernier suivi pour les patients sans progression.
De la date du traitement jusqu'à la date de la maladie de Parkinson ou du décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi
Survie globale (SG) dans la strate 1
Délai: De la date du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi
La SG a été mesurée depuis le début du traitement jusqu'au moment du décès quelle qu'en soit la cause pour les patients décédés, ou jusqu'au moment du dernier suivi pour les patients qui ont survécu.
De la date du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi
Survie sans progression (PFS) dans la strate 2
Délai: De la date du traitement jusqu'à la date de la maladie de Parkinson ou du décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi
La SSP a été mesurée depuis le début du traitement jusqu'au moment de la progression de la maladie (MP) ou du décès quelle qu'en soit la cause pour les patients présentant un événement, ou jusqu'au moment du dernier suivi pour les patients sans progression.
De la date du traitement jusqu'à la date de la maladie de Parkinson ou du décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi
Survie globale (SG) dans la strate 2
Délai: De la date du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi
La SG a été mesurée depuis le début du traitement jusqu'au moment du décès quelle qu'en soit la cause pour les patients décédés, ou jusqu'au moment du dernier suivi pour les patients qui ont survécu.
De la date du traitement jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ou la date du dernier suivi
Pourcentage de patients présentant une mutation H3F3A K27M détectée dans des échantillons de sang
Délai: Des échantillons de sang ont été prélevés pour un test basé sur l'ADN acellulaire au cours 1, jour 1 (C1D1), C2D1, C4D1 et C6D1.
Un test basé sur l'ADN acellulaire a été utilisé pour déterminer si la mutation H3F3A K27M pouvait être détectée dans les échantillons de sang des patients. Le pourcentage de patients chez lesquels cette mutation a été détectée a été résumé dans chaque strate et à chaque instant.
Des échantillons de sang ont été prélevés pour un test basé sur l'ADN acellulaire au cours 1, jour 1 (C1D1), C2D1, C4D1 et C6D1.
Pourcentage de patients présentant une mutation Hist1H3B K27M détectée dans des échantillons de sang
Délai: Des échantillons de sang ont été prélevés pour un test basé sur l'ADN acellulaire au cours 1, jour 1 (C1D1), C2D1, C4D1 et C6D1.
Un test basé sur l'ADN acellulaire a été utilisé pour déterminer si la mutation Hist1H3B K27M pouvait être détectée dans les échantillons de sang des patients. Le pourcentage de patients chez lesquels cette mutation a été détectée a été résumé dans chaque strate et à chaque instant.
Des échantillons de sang ont été prélevés pour un test basé sur l'ADN acellulaire au cours 1, jour 1 (C1D1), C2D1, C4D1 et C6D1.
Pourcentage de patients présentant une mutation H3F3A K27M détectée dans des échantillons d'urine
Délai: Des échantillons d'urine ont été collectés pour un test basé sur l'ADN acellulaire au cours 1, jour 1 (C1D1), C2D1, C4D1 et C6D1.
Selon le protocole, un test basé sur l'ADN acellulaire devait être utilisé pour déterminer si la mutation H3F3A K27M pouvait être détectée dans les échantillons d'urine des patients, et le pourcentage de patients chez lesquels cette mutation a été détectée serait résumé dans chaque strate et à chaque instant. Avec les technologies actuelles dont dispose le laboratoire, aucun patient n’a obtenu de résultats de tests d’ADN acellulaire à partir d’échantillons d’urine.
Des échantillons d'urine ont été collectés pour un test basé sur l'ADN acellulaire au cours 1, jour 1 (C1D1), C2D1, C4D1 et C6D1.
Pourcentage de patients présentant une mutation Hist1H3B K27M détectée dans des échantillons d'urine
Délai: Des échantillons d'urine ont été collectés pour un test basé sur l'ADN acellulaire au cours 1, jour 1 (C1D1), C2D1, C4D1 et C6D1.
Selon le protocole, un test basé sur l'ADN acellulaire devait être utilisé pour déterminer si la mutation Hist1H3B K27M pouvait être détectée dans les échantillons d'urine des patients, et le pourcentage de patients chez lesquels cette mutation a été détectée serait résumé dans chaque strate et à chaque instant. Avec les technologies actuelles dont dispose le laboratoire, aucun patient n’a obtenu de résultats de tests d’ADN acellulaire à partir d’échantillons d’urine.
Des échantillons d'urine ont été collectés pour un test basé sur l'ADN acellulaire au cours 1, jour 1 (C1D1), C2D1, C4D1 et C6D1.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Pediatric Brain Tumor Consortium

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Michelle Monje, MD, Phd, Stanford University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

28 juin 2016

Achèvement primaire (Réel)

14 février 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

31 mars 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 février 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 mars 2016

Première publication (Estimé)

23 mars 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PBTC-047
  • 5UM1CA081457 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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