帕比司他在弥漫性脑桥脑胶质瘤患儿中的试验 (PBTC-047)

第 1 层 - 纳入标准

• 诊断——患有进行性 DIPG 或 H3K27M+ 丘脑 DMG 的患者，其定义为进行性神经系统异常或神经系统状态恶化，无法用与肿瘤进展无关的原因（例如，抗惊厥药或皮质类固醇毒性断奶、电解质紊乱、败血症、高血糖等）进行解释，或二维测量的增加，将自诊断以来记录的最小疾病测量作为参考，或自诊断以来新肿瘤病变的出现。

  • 请注意：具有放射学典型 DIPG 的患者，定义为具有脑桥震中的肿瘤和超过 2/3 脑桥的弥漫性受累，无需组织学确认即可符合条件。
  • 如果有恶性神经胶质瘤 WHO II-IV 的组织学确认，则不符合这些放射学标准的脑桥病变患者将符合条件。
  • 如果通过免疫组织化学或在研究者选择的 CLIA 认证实验室进行的基因测试对 H3K27M 突变进行了组织确认，则丘脑弥漫性中线胶质瘤患者将符合条件。
• 年龄——患者在入组时必须年满 2 岁但 < 22 岁。

• 牛血清白蛋白

  • 对于剂量 5mg/m2，患者的 BSA 必须≥0.80m2。
  • 对于 10 mg/m2 - 22 mg/m2 的剂量，患者的 BSA 必须≥ 0.65 m2。
  • 对于 28 mg/m2 - 36 mg/m2 的剂量，患者的 BSA 必须≥ 0.50 m2。
• 吞咽能力 - 患者必须能够吞服整个胶囊。
• 表现状态 - 在入学后 7 天内评估的卡诺夫斯基表现量表（KPS 用于 > 16 岁）或 Lansky 表现评分（LPS 用于 ≤ 16 岁）必须≥ 50%。 由于神经系统缺陷而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分。
• 事先治疗 - 患者必须在入组前约 42 天内接受过至少 54 Gy 的局部照射。 在进入本研究之前，患者必须已经从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性治疗相关毒性（定义为 < 1 级）中恢复过来。
• 骨髓抑制性化疗——患者必须在入组前至少 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）接受过最后一剂已知的骨髓抑制性抗癌治疗或免疫治疗。

• 研究/生物制剂：

  • 生物制剂或研究药物（抗肿瘤）：患者必须已从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究前 ≥ 7 天接受了最后一剂研究或生物制剂。 （对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后，并与主要研究者讨论。）
  • 已知半衰期延长的单克隆抗体治疗和药物：在入组前必须至少经过三个半衰期。 （注意：常用单克隆抗体的半衰期列表可在 PBTC 网页的通用表格和模板下找到。）

• 放射治疗 - 患者的最后一部分必须是：

  • 入组前 > 3 个月的颅脊髓照射或辐射≥ 50% 的骨盆。
  • 入组前 42 天以上对原发部位进行局部照射
  • 原发部位（小孔）以外的局部姑息性照射 ≥ 14 天

• 器官功能 - 患者必须具有以下定义的足够器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000/mm3
  • 血小板 ≥ 100,000/ mm3（无支持，定义为 7 天内未输注血小板，并且从输注后的最低点恢复）
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dl（可能接受输血）
  • 总胆红素≤机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
  • ALT(SGPT) < 3 x 机构正常上限
  • 白蛋白 ≥ 3 g/dl
  • 钾≥LLN
  • 血清总钙（对血清白蛋白进行校正）或离子钙 ≥ LLN

  • 如下所述，基于年龄/性别的血清肌酐。 不符合以下标准但 24 小时肌酐清除率或 GFR（放射性同位素或碘酞酸盐）≥ 70 ml/min/1.73 的患者 m2 符合条件。 不同年龄/性别的最大血清肌酐：

    • 2 至 < 6 岁：0.8 mg/dL（男性）； 0.8 毫克/分升（女性）
    • 6 至 < 10 岁：1 mg/dL（男性）； 1 毫克/分升（女性）
    • 10 至 < 13 岁：1.2 mg/dL（男性）； 1.2 毫克/分升（女性）
    • 13 至 < 16 岁：1.5 mg/dL（男性）； 1.4 毫克/分升（女性）
    • 年龄 ≥ 16 岁：1.7 mg/dL（男性）； 1.4 毫克/分升（女性）

  • 心脏功能：

    • 门控放射性核素研究左心室射血分数 ≥ 50 或超声心动图缩短分数 ≥ 27%
    • 除良性室性早搏外，患者无室性心律失常。
    • 患者的 QTc 间期 < 450 毫秒。
• 生长因子——患者必须在入组前至少 7 天停止使用所有集落形成生长因子（即 非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）。 如果患者接受 PEG 制剂，则必须经过 14 天。
• 水果——患者必须同意在整个研究期间避免使用葡萄柚或葡萄柚汁和塞维利亚（酸）橙。
• 妊娠状态——有生育能力的女性患者必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。
• 妊娠预防——在本研究中接受治疗并在帕比司他末次给药后的 3 个月内，有生育或生育潜力的患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲。
• 知情同意 - 患者或父母/监护人能够理解同意并愿意根据机构指南签署书面知情同意文件。

第 1 层 - 排除标准

• 预先治疗

  • 脑桥总辐射 > 60 Gy 的患者（例如 接受过再照射的患者）。
  • 患者曾使用过 HDAC、DAC、HSP90 抑制剂来治疗他们的 DIPG。
  • 患者在入组前 28 天内服用过丙戊酸。
  • 患者之前接受过骨髓移植。
• 神经系统状态——根据主治医师的意见，患者在入组前 72 小时内神经系统状态出现显着急性恶化。

• 肠胃

  • 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变帕比司他的吸收；例如严重的炎症性肠病。
  • 患者腹泻 > CTCAE 2 级。
• 系统性疾病——患者有任何临床上显着的无关系统性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍），研究者认为这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力或将他们置于额外的治疗中毒性风险或会干扰研究程序或结果。
• 其他恶性肿瘤——患者有任何其他恶性肿瘤的病史。
• 输血——已知患者对红细胞或血小板输注有抵抗力。

• 同步治疗

  • 正在接受任何其他抗癌或研究药物治疗的患者
  • 需要接受任何可以延长 QTc 间期的药物治疗的患者。 请参阅协议附录 B：可能导致 QTc 延长的药物。
• 母乳喂养 - 女性患者正在母乳喂养。
• 无法参与——研究者认为患者不愿意或无法返回进行必要的随访或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划、其他研究程序和研究所需的后续研究限制

第 2 层 - 纳入标准

• 诊断 - 根据临床或影像学标准尚未进展的 DIPG 患者。

  • 请注意：具有放射学典型 DIPG 的患者，定义为具有脑桥震中的肿瘤和超过 2/3 脑桥的弥漫性受累，无需组织学确认即可符合条件。
  • 如果有恶性神经胶质瘤 WHO II-IV 的组织学确认，则不符合这些放射学标准的脑桥病变患者将符合条件。
• 年龄——患者在入组时必须年满 2 岁但 < 22 岁。
• BSA 患者必须有 BSA ≥ 0.80 m2 剂量 5mg/m2。 对于 10 mg/m2 - 22 mg/m2 的剂量，患者的 BSA 必须≥ 0.65 m2。 对于 28 mg/m2 - 36 mg/m2 的剂量，患者的 BSA 必须≥ 0.50 m2。
• 吞咽能力 - 患者必须能够吞服整个胶囊。
• 表现状态 - 在入学后 7 天内评估的卡诺夫斯基表现量表（KPS 用于 > 16 岁）或 Lansky 表现评分（LPS 用于 ≤ 16 岁）必须≥ 50%。 由于神经系统缺陷而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分。

• 事先治疗 - 患者必须在入组前约 42 天内接受过至少 54 Gy 的局部照射。 除标准放射治疗外，患者不得接受过任何其他先前的 CNS 恶性肿瘤治疗。

  o 在进入本研究之前，患者必须已经从放疗的急性治疗相关毒性（定义为 < 1 级）中恢复过来。

• 放射治疗 - 患者必须在入组前 14 天以上对原发部位进行最后一次局部放射治疗。 患者不得接受过局部姑息性放疗或颅脊髓放疗。

• 器官功能 - 患者必须具有以下定义的足够器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000/mm3
  • 血小板 ≥ 100,000/ mm3（无支持，定义为 7 天内未输注血小板，并且从输注后的最低点恢复）
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dl（可能接受输血）
  • 总胆红素≤机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
  • ALT(SGPT) < 3 x 机构正常上限
  • 白蛋白 ≥ 3 g/dl
  • 钾≥LLN
  • 血清总钙（对血清白蛋白进行校正）或离子钙 ≥ LLN

  • 如下所述，基于年龄/性别的血清肌酐。 不符合表 9 标准但 24 小时肌酐清除率或 GFR（放射性同位素或碘酞酸盐）≥ 70 ml/min/1.73 的患者 m2 符合条件。

    • 2 至 < 6 岁：0.8 mg/dL（男性）； 0.8 毫克/分升（女性）
    • 6 至 < 10 岁：1 mg/dL（男性）； 1 毫克/分升（女性）
    • 10 至 < 13 岁：1.2 mg/dL（男性）； 1.2 毫克/分升（女性）
    • 13 至 < 16 岁：1.5 mg/dL（男性）； 1.4 毫克/分升（女性）
    • 年龄 ≥ 16 岁：1.7 mg/dL（男性）； 1.4 毫克/分升（女性）

• 心脏功能：

  • 门控放射性核素研究左心室射血分数 ≥ 50 或超声心动图缩短分数 ≥ 27%
  • 除良性室性早搏外，患者无室性心律失常。
  • 患者的 QTc 间期 < 450 毫秒。
• 生长因子——患者必须在入组前至少 7 天停止使用所有集落形成生长因子（即 非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）。 如果患者接受 PEG 制剂，则必须经过 14 天。
• 水果——患者必须同意在整个研究期间避免使用葡萄柚或葡萄柚汁和塞维利亚（酸）橙。
• 妊娠状态——有生育能力的女性患者必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。
• 妊娠状态——在本研究中接受治疗并在最后一次帕比司他给药后 3 个月内，有生育能力或可能成为父亲的患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲。
• 知情同意 - 患者或父母/监护人能够理解同意并愿意根据机构指南签署书面知情同意文件。

第 2 层 - 排除标准

• 既往治疗 - 对脑桥或丘脑的总辐射 > 60 Gy 的患者（例如 接受过再照射的患者）
• 神经系统状态——根据主治医师的意见，患者在入组前 72 小时内神经系统状态出现显着急性恶化。

• 肠胃

  • 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变帕比司他的吸收；例如严重的炎症性肠病。
  • 患者腹泻 > CTCAE 2 级。
• 系统性疾病——患者有任何临床上显着的无关系统性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍），研究者认为这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力或将他们置于额外的治疗中毒性风险或会干扰研究程序或结果。
• 其他恶性肿瘤——患者有任何其他恶性肿瘤的病史。
• 输血——已知患者对红细胞或血小板输注有抵抗力。

• 同步治疗

  • 正在接受任何其他抗癌或研究药物治疗的患者
  • 需要接受任何可以延长 QTc 间期的药物治疗的患者。 请参阅附录 B：可能导致 QTc 延长的药物。
• 母乳喂养 - 女性患者正在母乳喂养。
• 无法参与——研究者认为患者不愿意或无法返回进行必要的随访或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划、其他研究程序和研究所需的后续研究限制