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Ensaio de Panobinostat em Crianças com Glioma Pontino Intrínseco Difuso (PBTC-047)

1 de abril de 2024 atualizado por: Pediatric Brain Tumor Consortium

Ensaio de Fase 1 de Panobinostat em Crianças com Glioma Pontino Difuso Intrínseco

Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de panobinostat no tratamento de pacientes mais jovens com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). Panobinostat pode interromper o crescimento de células tumorais bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. O estrato 1 trata pacientes com DIPG que retornaram ou pioraram (progrediram). O Stratum 2 trata pacientes com DIPG ou H3K27+Thalamic Diffuse Malignant Glioma (DMG) que ainda não piorou.

Atualmente, apenas o Stratum 2 está registrando pacientes.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Descrição

Este é um estudo multicêntrico de fase 1 do Panobinostat (LBH589) para crianças com tumores de glioma pontino intrínseco difuso.

O panobinostat é um inibidor pan-HDAC das histonas desacetilases (HDACs) de classe I, II e IV envolvidas na desacetilação de histonas e proteínas celulares não histonas. O panobinostat inibe a atividade da histona desacetilase celular total purificada (IC50 = 0,03 uM) e as atividades da maioria das isoformas de HDAC (IC50 <10nM). Além disso, o panobinostat induz a expressão dos genes de controle do ciclo celular, incluindo CDKN1A (p21), e inibe seletivamente a proliferação de uma variedade de células tumorais em comparação com as células normais. Foi extensivamente perfilado por sua atividade farmacológica in vitro e in vivo em uma variedade de linhas de células tumorais e modelos de camundongos xenoenxertados tumorais.

Com base na atividade in vitro e in vivo do panobinostat em modelos pré-clínicos usando culturas de células DIPG e sistemas de modelos de xenoenxertos ortotópicos, e o papel potencialmente importante das histonas desacetilases e mutações da histona 3 K27M em relação a malignidades pontinas, os investigadores estão conduzindo uma Fase 1 estudo de panobinostat em crianças com DIPG recorrente/progressivo.

Os objetivos primários do estudo são (1) descrever o perfil de toxicidade e definir as toxicidades limitantes da dose de panobinostat em crianças com DIPG recorrente/progressivo, ou com DIPG não progredido ou H3K27+Glioma maligno difuso talâmico (DMG) tomado a cada outra semana; (2) estimar a dose máxima tolerada e/ou a dose recomendada de Fase 2 de panobinostat em crianças com DIPG recorrente/progressivo, ou com DIPG não progredido ou Glioma maligno difuso (DMG) talâmico H3K27+ tomado a cada duas semanas; e (3) avaliar e caracterizar a farmacocinética plasmática do panobinostat em crianças com DIPG recorrente/progressivo, ou com DIPG não progredido ou Glioma Maligno Difuso (DMG) H3K27+Talâmico tomado em semanas alternadas.

Esquema

ESTRATO 1:

Apenas pacientes com DIPG recorrente ou progressivo serão inscritos inicialmente. Panobinostat será administrado em dias alternados, 3 vezes/semana, p.o. preferencialmente em horário de segunda/quarta/sexta por três semanas, seguido de um período de descanso. Três semanas de terapia mais o período de descanso de uma semana (total de 4 semanas) constituirão um curso. O tratamento continuará por até dois anos (26 ciclos), a menos que o paciente apresente doença progressiva, toxicidade inaceitável ou qualquer um dos critérios fora do estudo.

A dose inicial (nível de dose 1) é de 10 mg/m2/dia. Abaixo estão os níveis de dose propostos a serem estudados:

Nível de dose # Dose oral de panobinostat (mg) Restrição mínima de BSA

0*: 5 mg/m2/dia MWF, três semanas sim, uma semana sem (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,80 m2.

1 (nível de dose inicial): 10 mg/m2/dia MWF, três semanas sim, uma semana sem (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,65 m2.

2: MWF de 16 mg/m2/dia, três semanas sim, uma semana sem (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,65 m2.

3: MWF de 22 mg/m2/dia, três semanas sim, uma semana sem (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,65 m2.

4: MWF de 28 mg/m2/dia, três semanas sim, uma semana sem (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,50 m2.

5: MWF de 36 mg/m2/dia, três semanas sim, uma semana sem (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,50 m2.

Panobinostat será administrado como agente único

* O nível de dose 0 representa uma dose de tratamento potencial para pacientes que requerem uma redução de dose do nível de dose 1 e pode ser usado como um nível de dose de contingência se o nível de dose inicial de panobinostat não for tolerado na coorte inicial.

ESTRATO 2:

Pacientes com DIPG ou H3K27+Glioma Maligno Difuso Talâmico (DMG) que receberam radioterapia adequada, mas ainda não progrediram, serão inscritos no Estrato 2 atualmente aberto. Panobinostat será administrado em dias alternados, 3 vezes/semana, a cada duas semanas p.o. de preferência no horário de segunda/quarta/sexta. O total de 4 semanas constituirá um curso. O tratamento continuará por até dois anos (26 ciclos), a menos que o paciente apresente doença progressiva, toxicidade inaceitável ou qualquer um dos critérios fora do tratamento.

A dose inicial (nível de dose 1) é de 16 mg/m2/dia. Abaixo estão os níveis de dose propostos a serem estudados:

Nível de dose # Dose oral de panobinostat (mg) Restrição mínima de BSA

Negativo 1*: 5 mg/m2/dia MWF, a cada duas semanas (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,80 m2.

0*: 10 mg/m2/dia MWF, a cada duas semanas, (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,65 m2.

1 (nível de dose inicial esperado): 16 mg/m2/dia MWF, a cada duas semanas, (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,65 m2.

2: 22 mg/m2/dia MWF, a cada duas semanas, (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,65 m2.

3: 28 mg/m2/dia MWF, a cada duas semanas, (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,50 m2.

4: 36 mg/m2/dia MWF, a cada duas semanas, (1 curso = 28 dias). Os pacientes devem ter um BSA ≥ 0,50 m2.

Panobinostat será administrado como agente único

* Os níveis de dose 0 e -1 representam doses de tratamento potenciais para pacientes que requerem uma redução de dose do nível de dose 1 e podem ser usados ​​como um nível de dose de contingência se o nível de dose inicial de panobinostat não for tolerado na coorte inicial.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

53

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90026
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
        • Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Cancer Institute
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Baylor College of Medicine

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

2 anos a 21 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

ESTRATO 1 - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

  • DIAGNÓSTICO - Pacientes com DIPG progressivo ou DMG talâmico H3K27M+, conforme definido por anormalidades neurológicas progressivas ou piora do estado neurológico não explicado por causas não relacionadas à progressão do tumor (por exemplo, desmame por toxicidade de anticonvulsivantes ou corticosteroides, distúrbios eletrolíticos, sepse, hiperglicemia, etc.), OU aumento da medida bidimensional, tomando como referência a menor medida da doença registrada desde o diagnóstico, OU aparecimento de nova lesão tumoral desde o diagnóstico.

    • Observação: pacientes com DIPG radiograficamente típico, definido como um tumor com epicentro pontino e envolvimento difuso de mais de 2/3 da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica.
    • Pacientes com lesões pontinas que não atendem a esses critérios radiográficos serão elegíveis se houver confirmação histológica de glioma maligno OMS II-IV.
    • Os pacientes com glioma talâmico difuso de linha média serão elegíveis se houver confirmação tecidual da mutação H3K27M por imuno-histoquímica ou por teste genético realizado em um laboratório certificado pela CLIA de escolha do investigador.
  • IDADE - Os pacientes devem ter ≥ 2 anos, mas < 22 anos de idade no momento da inscrição.

  • BSA

    • Os pacientes devem ter BSA ≥ 0,80 m2 para dose de 5mg/m2.
    • Os pacientes devem ter BSA ≥ 0,65 m2 para doses de 10mg/m2 - 22 mg/m2.
    • Os pacientes devem ter BSA ≥ 0,50 m2 para doses de 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
  • CAPACIDADE DE ENGOLIR - O paciente deve ser capaz de engolir as cápsulas inteiras.
  • STATUS DE DESEMPENHO - A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de 7 dias após a inscrição deve ser ≥ 50%. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
  • TERAPIA ANTERIOR - Os pacientes devem ter recebido um mínimo de 54 Gy de irradiação focal administrada durante aproximadamente 42 dias antes da inscrição. Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como <grau 1) de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
  • QUIMIOTERAPIA MIELOSSUPRESSORA - Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida ou imunoterapia pelo menos 21 dias antes da inscrição (42 dias se nitrosouréia anterior).

  • INVESTIGAÇÃO/ AGENTE BIOLÓGICO:

    • Agente biológico ou experimental (antineoplásico): O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico ou experimental ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo. (Para agentes que tiveram eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos e discutidos com o investigador principal.)
    • Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: Pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição. (Observação: uma lista das meias-vidas dos anticorpos monoclonais comumente usados ​​está disponível na página da Web do PBTC em Formulários e modelos genéricos.)

  • TERAPIA DE RADIAÇÃO - Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

    • Irradiação cranioespinal ou radiação para ≥ 50% da pelve > 3 meses antes da inscrição.
    • Irradiação focal para o local primário > 42 dias antes da inscrição
    • Irradiação paliativa local diferente do local primário previamente irradiado (porta pequena) ≥ 14 dias

  • FUNÇÃO DE ÓRGÃOS - Os pacientes devem ter função de órgão e medula adequada conforme definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias e recuperação do nadir pós-transfusão)
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (pode receber transfusões)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
    • ALT(SGPT) < 3 x limite superior institucional do normal
    • Albumina ≥ 3 g/dl
    • Potássio ≥ LIN
    • Cálcio total sérico (correto para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN

    • Creatinina sérica com base na idade/sexo, conforme observado abaixo. Pacientes que não preenchem os critérios abaixo, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 são elegíveis. Creatinina sérica máxima para idade/sexo:

      • Idade de 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL (masculino); 0,8 mg/dL (feminino)
      • Idade de 6 a < 10 anos: 1 mg/dL (masculino); 1 mg/dL (feminino)
      • Idade de 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL (masculino); 1,2 mg/dL (feminino)
      • Idade de 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL (masculino); 1,4 mg/dL (feminino)
      • Idade ≥ 16 anos: 1,7 mg/dL (masculino); 1,4 mg/dL (feminino)

    • Função Cardíaca:

      • Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 50 por estudo de radionuclídeo fechado OU fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma
      • O paciente não apresenta arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
      • O paciente tem um intervalo QTc < 450 ms.
  • FATORES DE CRESCIMENTO - Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 7 dias antes da inscrição (ou seja, filgrastim, sargramostim ou eritropoietina). Devem ter decorrido 14 dias se os pacientes receberam formulações de PEG.
  • FRUTAS - Os pacientes devem concordar em evitar toranja ou suco de toranja e laranjas Sevilha (azedas) durante todo o estudo.
  • ESTADO DE GRAVIDEZ - Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo.
  • PREVENÇÃO DA GRAVIDEZ - Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma clinicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo e por 3 meses após a última dose de panobinostat.
  • CONSENTIMENTO INFORMADO - O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

ESTRATO 1 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

  • TERAPIA PRÉVIA

    • Pacientes que receberam radiação total > 60 Gy na ponte (por exemplo, pacientes que receberam re-irradiação).
    • Os pacientes tiveram inibidores anteriores de HDAC, DAC e HSP90 para o tratamento de seu DIPG.
    • Os pacientes receberam ácido valpróico 28 dias antes da inscrição.
    • Os pacientes tiveram transplante de medula óssea anterior.
  • ESTADO NEUROLÓGICO - Os pacientes apresentam deterioração aguda significativa no estado neurológico nas 72 horas anteriores à inscrição, na opinião do médico assistente.

  • GASTROINTESTINAL

    • Os pacientes têm comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat; por exemplo, doença inflamatória intestinal grave.
    • Os pacientes têm diarreia > CTCAE grau 2.
  • DOENÇA SISTÊMICA - Os pacientes têm qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outro órgão significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou colocá-los em tratamento adicional risco de toxicidade ou interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
  • OUTRAS MALIGNIDADES - Os pacientes têm história de qualquer outra malignidade.
  • TRANSFUSÕES - Sabe-se que os pacientes são refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas.

  • TERAPIA CONCORRENTE

    • Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação
    • Pacientes que precisam receber qualquer medicamento que possa prolongar o intervalo QTc. Consulte o Apêndice B do Protocolo: Medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc.
  • AMAMENTANDO - Paciente do sexo feminino ESTÁ amamentando.
  • INCAPACIDADE DE PARTICIPAR - Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições

ESTRATO 2 - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

  • DIAGNÓSTICO - Pacientes com DIPG que ainda não evoluíram por critérios clínicos ou radiográficos.

    • Observação: pacientes com DIPG radiograficamente típico, definido como um tumor com epicentro pontino e envolvimento difuso de mais de 2/3 da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica.
    • Pacientes com lesões pontinas que não atendem a esses critérios radiográficos serão elegíveis se houver confirmação histológica de glioma maligno OMS II-IV.
  • IDADE - Os pacientes devem ter ≥ 2 anos, mas < 22 anos de idade no momento da inscrição.
  • Os pacientes BSA devem ter um BSA ≥ 0,80 m2 para a dose de 5mg/m2. Os pacientes devem ter BSA ≥ 0,65 m2 para doses de 10mg/m2 - 22 mg/m2. Os pacientes devem ter BSA ≥ 0,50 m2 para doses de 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
  • CAPACIDADE DE ENGOLIR - O paciente deve ser capaz de engolir as cápsulas inteiras.
  • STATUS DE DESEMPENHO - A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de 7 dias após a inscrição deve ser ≥ 50%. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

  • TERAPIA ANTERIOR - Os pacientes devem ter recebido um mínimo de 54 Gy de irradiação focal administrada durante aproximadamente 42 dias antes da inscrição. Os pacientes não devem ter recebido nenhuma outra terapia anterior para o tratamento de sua malignidade do SNC além da radioterapia padrão.

    o Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como <grau 1) da radioterapia antes de entrarem neste estudo.

  • TERAPIA DE RADIAÇÃO - Os pacientes devem ter recebido sua última fração de irradiação focal no local primário > 14 dias antes da inscrição. Os pacientes não devem ter recebido irradiação paliativa local ou irradiação cranioespinhal.

  • FUNÇÃO DE ÓRGÃOS - Os pacientes devem ter função de órgão e medula adequada conforme definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias e recuperação do nadir pós-transfusão)
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (pode receber transfusões)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
    • ALT(SGPT) < 3 x limite superior institucional do normal
    • Albumina ≥ 3 g/dl
    • Potássio ≥ LIN
    • Cálcio total sérico (correto para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN

    • Creatinina sérica com base na idade/sexo, conforme observado abaixo. Pacientes que não atendem aos critérios da Tabela 9, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 são elegíveis.

      • Idade de 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL (masculino); 0,8 mg/dL (feminino)
      • Idade de 6 a < 10 anos: 1 mg/dL (masculino); 1 mg/dL (feminino)
      • Idade de 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL (masculino); 1,2 mg/dL (feminino)
      • Idade de 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL (masculino); 1,4 mg/dL (feminino)
      • Idade ≥ 16 anos: 1,7 mg/dL (masculino); 1,4 mg/dL (feminino)

  • FUNÇÃO CARDÍACA:

    • Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 50 por estudo de radionuclídeo fechado OU fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma
    • O paciente não apresenta arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
    • O paciente tem um intervalo QTc < 450 ms.
  • FATORES DE CRESCIMENTO - Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 7 dias antes da inscrição (ou seja, filgrastim, sargramostim ou eritropoietina). Devem ter decorrido 14 dias se os pacientes receberam formulações de PEG.
  • FRUTAS - Os pacientes devem concordar em evitar toranja ou suco de toranja e laranjas Sevilha (azedas) durante todo o estudo.
  • ESTADO DE GRAVIDEZ - Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo.
  • ESTADO DE GRAVIDEZ - Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo e por 3 meses após a última dose de panobinostat.
  • CONSENTIMENTO INFORMADO - O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

ESTRATO 2 - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

  • TERAPIA PRÉVIA - Pacientes que tiveram > 60 Gy de radiação total para a ponte ou tálamo (ex. pacientes que receberam re-irradiação)
  • ESTADO NEUROLÓGICO - Os pacientes apresentam deterioração aguda significativa no estado neurológico nas 72 horas anteriores à inscrição, na opinião do médico assistente.

  • GASTROINTESTINAL

    • Os pacientes têm comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat; por exemplo, doença inflamatória intestinal grave.
    • Os pacientes têm diarreia > CTCAE grau 2.
  • DOENÇA SISTÊMICA - Os pacientes têm qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outro órgão significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou colocá-los em tratamento adicional risco de toxicidade ou interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
  • OUTRAS MALIGNIDADES - Os pacientes têm história de qualquer outra malignidade.
  • TRANSFUSÕES - Sabe-se que os pacientes são refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas.

  • TERAPIA CONCORRENTE

    • Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação
    • Pacientes que precisam receber qualquer medicamento que possa prolongar o intervalo QTc. Consulte o Apêndice B: Medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc.
  • AMAMENTAÇÃO - Paciente do sexo feminino está amamentando.
  • INCAPACIDADE DE PARTICIPAR - Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento (ESTATO 1)
Os pacientes com DIPG recorrente/progressivo serão inscritos no momento da progressão. Todos os pacientes tomarão o medicamento do estudo panobinostat (LBH589).
Medicamento: LBH589

ESTRATO 1: DIPG recorrente/progressivo. Panobinostat será administrado em dias alternados, 3 vezes/semana, p.o. preferencialmente na segunda/quarta/sexta, por três semanas, seguidas de uma semana sem terapia. Três semanas de terapia mais o período de descanso de uma semana (4 semanas) constituirão um curso. O tratamento continuará por até 26 ciclos (cerca de 2 anos), exceto doença progressiva ou toxicidade inaceitável.

ESTRATO 2: DIPG não progredido ou DMG talâmico H3K27M+. Panobinostat será administrado em dias alternados, 3 vezes/semana, em semanas alternadas p.o. preferencialmente na segunda/quarta/sexta. Quatro semanas constituirão um curso. O tratamento continuará por até 26 cursos (cerca de 2 anos), a menos que o paciente apresente doença progressiva, toxicidade inaceitável ou qualquer um dos critérios fora do tratamento.

Outros nomes:
  • Panobinostat
Experimental: Tratamento (ESTRATO 2)
Pacientes com DIPG não progredido ou DMG talâmico H3K27M+ serão inscritos. Todos os pacientes tomarão o medicamento do estudo panobinostat (LBH589).
Medicamento: LBH589

ESTRATO 1: DIPG recorrente/progressivo. Panobinostat será administrado em dias alternados, 3 vezes/semana, p.o. preferencialmente na segunda/quarta/sexta, por três semanas, seguidas de uma semana sem terapia. Três semanas de terapia mais o período de descanso de uma semana (4 semanas) constituirão um curso. O tratamento continuará por até 26 ciclos (cerca de 2 anos), exceto doença progressiva ou toxicidade inaceitável.

ESTRATO 2: DIPG não progredido ou DMG talâmico H3K27M+. Panobinostat será administrado em dias alternados, 3 vezes/semana, em semanas alternadas p.o. preferencialmente na segunda/quarta/sexta. Quatro semanas constituirão um curso. O tratamento continuará por até 26 cursos (cerca de 2 anos), a menos que o paciente apresente doença progressiva, toxicidade inaceitável ou qualquer um dos critérios fora do tratamento.

Outros nomes:
  • Panobinostat

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de pacientes que sofreram toxicidades limitantes de dose (DLTs)
Prazo: 4 semanas
Os DLTs foram definidos como eventos adversos possivelmente relacionados ao panobinostat que ocorreram durante as primeiras 4 semanas de terapia, independentemente do esperado. Os DLTs hematológicos incluíram trombocitopenia de grau 4, trombocitopenia de grau 3 com sangramento, trombocitopenia de grau 3 que ocorre duas vezes dentro de um ciclo de tratamento, mielossupressão que causa um atraso superior a 14 dias entre os ciclos de tratamento, neutropenia de grau 4, neutropenia febril de grau 3 ou 4. Os DLTs não hematológicos incluíram qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior, com algumas exclusões (como náuseas/vômitos de grau 3 que respondem a antieméticos e que se resolvem para grau 2 ou inferior em 5 dias, etc.), qualquer grau 2 toxicidade não hematológica que persiste por mais de 7 dias e é considerada clinicamente significativa ou suficientemente intolerável pelos pacientes, e qualquer toxicidade não hematológica relacionada ao panobinostat que resulte em um atraso do tratamento > 14 dias entre os ciclos de tratamento.
4 semanas
Dose Máxima Tolerada (MTD) de Panobinostat no Estrato 1
Prazo: 4 semanas
O MTD do panobinostat foi definido como a dose na qual o método de reavaliação contínua (CRM) estimou que 25% dos pacientes deveriam apresentar DLTs. O estrato 1 consistia em pacientes com glioma intrínseco intrínseco difuso (DIPG) recorrente ou progressivo que foram tratados com o esquema "3 vezes/semana, três semanas sim, uma semana sem" (1 curso = 28 dias).
4 semanas
Volume de Distribuição (Vd)
Prazo: Até dia 3
Amostras de plasma para análise farmacocinética (PK) foram coletadas na pré-dose e em 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) horas após a primeira dose de panobinostat, bem como antes da segunda dose no Curso 1 Dia 3. O volume de distribuição (Vd) foi estimado usando um método não compartimental.
Até dia 3
Taxa de Eliminação (Kel)
Prazo: Até dia 3
Amostras de plasma para análise farmacocinética (PK) foram coletadas na pré-dose e em 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) horas após a primeira dose de panobinostat, bem como antes da segunda dose no Curso 1 Dia 3. A taxa de eliminação (Kel) foi estimada usando um método não compartimental.
Até dia 3
Meia-vida (t1/2)
Prazo: Até dia 3
Amostras de plasma para análise farmacocinética (PK) foram coletadas na pré-dose e em 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) horas após a primeira dose de panobinostat, bem como antes da segunda dose no Curso 1 Dia 3. A meia-vida (t1/2) foi estimada usando um método não compartimental.
Até dia 3
Liberação (CL/F)
Prazo: Até dia 3
Amostras de plasma para análise farmacocinética (PK) foram coletadas na pré-dose e em 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) horas após a primeira dose de panobinostat, bem como antes da segunda dose no Curso 1 Dia 3. A depuração (CL/F) foi estimada usando um método não compartimental.
Até dia 3
Dose Máxima Tolerada (MTD) de Panobinostat no Estrato 2
Prazo: 4 semanas
O MTD do panobinostate foi definido como a dose na qual o método de reavaliação contínua (CRM) estimou que se esperava que 25% dos pacientes experimentassem DLTs. Para o Estrato 2, pacientes com DIPG não progredido ou H3K27M+ com glioma maligno difuso talâmico (DMG) que completaram o tratamento de radiação convencional eram elegíveis. Todos os pacientes inscritos neste estrato tinham tumores DIPG e foram tratados com o esquema “3 vezes/semana, em semanas alternadas” (1 ciclo = 28 dias).
4 semanas
Área sob a curva (AUC)
Prazo: Até o dia 3
Amostras de plasma para análise farmacocinética (PK) foram colhidas na pré-dose e 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) horas após a primeira dose de panobinostate, bem como antes da segunda dose no Curso 1, Dia 3. A área sob a curva (AUC) foi estimada usando um método não compartimental e calculada desde o momento da dosagem até a última concentração mensurável.
Até o dia 3

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevivência livre de progressão (PFS) no estrato 1
Prazo: Desde a data do tratamento até a data da DP ou morte por qualquer causa ou data do último acompanhamento
A PFS foi medida desde o início do tratamento até o momento da doença progressiva (PD) ou morte por qualquer causa para pacientes com um evento, ou até o momento do último acompanhamento para pacientes sem progressão.
Desde a data do tratamento até a data da DP ou morte por qualquer causa ou data do último acompanhamento
Sobrevivência geral (OS) no estrato 1
Prazo: Desde a data do tratamento até a data da morte por qualquer causa ou data do último acompanhamento
A OS foi medida desde o início do tratamento até o momento da morte por qualquer causa para os pacientes que faleceram, ou até o momento do último acompanhamento para os pacientes que sobreviveram.
Desde a data do tratamento até a data da morte por qualquer causa ou data do último acompanhamento
Sobrevivência livre de progressão (PFS) no estrato 2
Prazo: Desde a data do tratamento até a data da DP ou morte por qualquer causa ou data do último acompanhamento
A PFS foi medida desde o início do tratamento até o momento da doença progressiva (PD) ou morte por qualquer causa para pacientes com um evento, ou até o momento do último acompanhamento para pacientes sem progressão.
Desde a data do tratamento até a data da DP ou morte por qualquer causa ou data do último acompanhamento
Sobrevivência geral (OS) no estrato 2
Prazo: Desde a data do tratamento até a data da morte por qualquer causa ou data do último acompanhamento
A OS foi medida desde o início do tratamento até o momento da morte por qualquer causa para os pacientes que faleceram, ou até o momento do último acompanhamento para os pacientes que sobreviveram.
Desde a data do tratamento até a data da morte por qualquer causa ou data do último acompanhamento
Porcentagem de pacientes com mutação H3F3A K27M detectada em amostras de sangue
Prazo: Amostras de sangue foram coletadas para ensaio baseado em DNA livre de células no Curso 1 Dia 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
O ensaio baseado em DNA livre de células foi usado para determinar se a mutação H3F3A K27M poderia ser detectada em amostras de sangue dos pacientes. A percentagem de pacientes nos quais esta mutação foi detectada foi resumida dentro de cada estrato e em cada momento.
Amostras de sangue foram coletadas para ensaio baseado em DNA livre de células no Curso 1 Dia 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
Porcentagem de pacientes com mutação Hist1H3B K27M detectada em amostras de sangue
Prazo: Amostras de sangue foram coletadas para ensaio baseado em DNA livre de células no Curso 1 Dia 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
O ensaio baseado em DNA livre de células foi usado para determinar se a mutação Hist1H3B K27M poderia ser detectada em amostras de sangue dos pacientes. A percentagem de pacientes nos quais esta mutação foi detectada foi resumida dentro de cada estrato e em cada momento.
Amostras de sangue foram coletadas para ensaio baseado em DNA livre de células no Curso 1 Dia 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
Porcentagem de pacientes com mutação H3F3A K27M detectada em amostras de urina
Prazo: Amostras de urina foram coletadas para ensaio baseado em DNA livre de células no Curso 1 Dia 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
De acordo com o protocolo, o ensaio baseado em DNA livre de células deveria ser usado para determinar se a mutação H3F3A K27M poderia ser detectada nas amostras de urina dos pacientes, e a porcentagem de pacientes nos quais essa mutação foi detectada seria resumida dentro de cada estrato e em cada momento. Com as tecnologias atuais disponíveis no laboratório, nenhum paciente obteve resultados de ensaios de DNA livre de células em amostras de urina.
Amostras de urina foram coletadas para ensaio baseado em DNA livre de células no Curso 1 Dia 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
Porcentagem de pacientes com mutação Hist1H3B K27M detectada em amostras de urina
Prazo: Amostras de urina foram coletadas para ensaio baseado em DNA livre de células no Curso 1 Dia 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
De acordo com o protocolo, o ensaio baseado em DNA livre de células deveria ser usado para determinar se a mutação Hist1H3B K27M poderia ser detectada nas amostras de urina dos pacientes, e a porcentagem de pacientes nos quais essa mutação foi detectada seria resumida dentro de cada estrato e em cada momento. Com as tecnologias atuais disponíveis no laboratório, nenhum paciente obteve resultados de ensaios de DNA livre de células em amostras de urina.
Amostras de urina foram coletadas para ensaio baseado em DNA livre de células no Curso 1 Dia 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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Pediatric Brain Tumor Consortium

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Michelle Monje, MD, Phd, Stanford University

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

28 de junho de 2016

Conclusão Primária (Real)

14 de fevereiro de 2022

Conclusão do estudo (Real)

31 de março de 2024

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

22 de fevereiro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

17 de março de 2016

Primeira postagem (Estimado)

23 de março de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

25 de abril de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

1 de abril de 2024

Última verificação

1 de abril de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • PBTC-047
  • 5UM1CA081457 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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