Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Испытание панобиностата у детей с диффузной внутренней глиомой моста (PBTC-047)

1 апреля 2024 г. обновлено: Pediatric Brain Tumor Consortium

Испытание фазы 1 панобиностата у детей с диффузной внутренней глиомой моста

В этом испытании фазы I изучаются побочные эффекты и оптимальная доза панобиностата при лечении молодых пациентов с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG). Панобиностат может остановить рост опухолевых клеток, блокируя некоторые ферменты, необходимые для роста клеток. Уровень 1 лечит пациентов с DIPG, которые вернулись или ухудшились (прогрессировали). Уровень 2 лечит пациентов с DIPG или H3K27 + таламической диффузной злокачественной глиомой (DMG), состояние которых еще не ухудшилось.

В настоящее время только Stratum 2 регистрирует пациентов.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Описание

Это многоцентровое исследование фазы 1 препарата Панобиностат (LBH589) для детей с диффузными собственными глиомами моста.

Панобиностат представляет собой пан-HDAC-ингибитор гистоновых деацетилаз класса I, II и IV (HDAC), участвующих в деацетилировании гистоновых и негистоновых клеточных белков. Панобиностат ингибирует активность очищенной общей клеточной гистоновой деацетилазы (IC50 = 0,03 мкМ) и активность большинства изоформ HDAC (IC50 <10 нМ). Кроме того, панобиностат индуцирует экспрессию генов контроля клеточного цикла, включая CDKN1A (p21), и избирательно ингибирует пролиферацию различных опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками. Его фармакологическая активность in vitro и in vivo была подробно изучена на различных линиях опухолевых клеток и моделях мышей с ксенотрансплантатом опухоли.

Основываясь на активности панобиностата in vitro и in vivo в доклинических моделях с использованием клеточных культур DIPG и модельных систем ортотопических ксенотрансплантатов, а также на потенциально важной роли гистоновых деацетилаз и мутаций гистона 3 K27M в отношении злокачественных новообразований моста, исследователи проводят Фазу 1 исследование панобиностата у детей с рецидивирующей/прогрессирующей ДИПГ.

Основные цели исследования: (1) описать профиль токсичности и определить ограничивающую дозу токсичность панобиностата у детей с рецидивирующей/прогрессирующей DIPG или с непрогрессирующей DIPG или H3K27+таламической диффузной злокачественной глиомой (DMG), принимаемых каждые другая неделя; (2) оценить максимально переносимую дозу и/или рекомендуемую дозу панобиностата для фазы 2 у детей с рецидивирующей/прогрессирующей DIPG или с непрогрессирующей DIPG или H3K27+ таламической диффузной злокачественной глиомой (DMG), принимаемых раз в две недели; и (3) оценить и охарактеризовать фармакокинетику панобиностата в плазме у детей с рецидивирующей/прогрессирующей DIPG или с непрогрессирующей DIPG или H3K27+ таламической диффузной злокачественной глиомой (DMG), принимаемых раз в две недели.

Схема

СТРАТ 1:

Первоначально будут включены только пациенты с рецидивирующим или прогрессирующим DIPG. Панобиностат будет вводиться через день, 3 раза в неделю, перорально. предпочтительно по графику понедельник/среда/пятница в течение трех недель, после чего следует период отдыха. Три недели терапии плюс одна неделя периода отдыха (всего 4 недели) составляют один курс. Лечение будет продолжаться до двух лет (26 курсов), если у пациента не возникнет прогрессирующее заболевание, неприемлемая токсичность или какой-либо из критериев вне исследования.

Начальная доза (уровень дозы 1) составляет 10 мг/м2/сут. Ниже приведены предлагаемые уровни доз для изучения:

Уровень дозы # Пероральная доза панобиностата (мг) Минимальное ограничение BSA

0*: 5 мг/м2/день MWF, три недели приема, одна неделя перерыва (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,80 м2.

1 (начальный уровень дозы): 10 мг/м2/день MWF, три недели приема, одна неделя перерыва (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,65 м2.

2: 16 мг/м2/день MWF, три недели приема, одна неделя перерыва (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,65 м2.

3: 22 мг/м2/день MWF, три недели приема, одна неделя перерыва (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,65 м2.

4: 28 мг/м2/день MWF, три недели приема, одна неделя перерыва (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,50 м2.

5: 36 мг/м2/день MWF, три недели приема, одна неделя перерыва (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,50 м2.

Панобиностат будет применяться как монотерапия.

* Уровень дозы 0 представляет собой потенциальную терапевтическую дозу для пациентов, которым требуется снижение дозы по сравнению с уровнем дозы 1, и может использоваться в качестве уровня дозы на случай непредвиденных обстоятельств, если уровень начальной дозы панобиностата не переносится в начальной группе.

СТРАТ 2:

Пациенты с DIPG или H3K27 + таламической диффузной злокачественной глиомой (DMG), которые получили адекватную лучевую терапию, но еще не прогрессировали, будут включены в открытый в настоящее время уровень 2. Панобиностат будет вводиться через день, 3 раза в неделю, через неделю. п.о. желательно по расписанию понедельник/среда/пятница. Всего 4 недели составят один курс. Лечение будет продолжаться до двух лет (26 курсов), если у пациента не возникнет прогрессирующее заболевание, неприемлемая токсичность или любой из критериев отказа от лечения.

Начальная доза (уровень дозы 1) составляет 16 мг/м2/сут. Ниже приведены предлагаемые уровни доз для изучения:

Уровень дозы # Пероральная доза панобиностата (мг) Минимальное ограничение BSA

Отрицательный результат 1*: 5 мг/м2/день MWF через неделю (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,80 м2.

0*: 10 мг/м2/день MWF, через неделю (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,65 м2.

1 (ожидаемый уровень начальной дозы): 16 мг/м2/день MWF, каждые две недели (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,65 м2.

2: 22 мг/м2/день MWF, через неделю (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,65 м2.

3: 28 мг/м2/день MWF, через неделю (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,50 м2.

4: 36 мг/м2/день MWF, через неделю (1 курс = 28 дней). Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,50 м2.

Панобиностат будет применяться как монотерапия.

* Уровни доз 0 и -1 представляют собой потенциальные терапевтические дозы для пациентов, нуждающихся в снижении дозы по сравнению с уровнем дозы 1, и могут использоваться в качестве уровня экстренной дозы, если уровень начальной дозы панобиностата не переносится в начальной группе.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

53

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90026
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, Соединенные Штаты, 94304
        • Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Cancer Institute
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Baylor College of Medicine

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 2 года до 21 год (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

СТРАТ 1 – КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

  • ДИАГНОЗ - Пациенты с прогрессирующим DIPG или H3K27M+ таламическим DMG, определяемым прогрессирующими неврологическими отклонениями или ухудшением неврологического статуса, не объясненным причинами, не связанными с прогрессированием опухоли (например, снижение токсичности противосудорожных средств или кортикостероидов, электролитные нарушения, сепсис, гипергликемия и т. д.), ИЛИ увеличение двумерного измерения, принимая в качестве эталона наименьшее измерение заболевания, зарегистрированное с момента постановки диагноза, ИЛИ появление нового опухолевого поражения с момента постановки диагноза.

    • Обратите внимание: пациенты с рентгенологически типичным DIPG, определяемым как опухоль с эпицентром моста и диффузным поражением более 2/3 моста, подходят без гистологического подтверждения.
    • Пациенты с поражениями моста, которые не соответствуют этим рентгенологическим критериям, будут иметь право на участие, если есть гистологическое подтверждение злокачественной глиомы II-IV ВОЗ.
    • Пациенты с таламической диффузной срединной глиомой будут иметь право на участие в исследовании, если имеется тканевое подтверждение мутации H3K27M с помощью иммуногистохимии или генного тестирования, проведенного в лаборатории, сертифицированной CLIA, по выбору исследователя.
  • ВОЗРАСТ. Возраст пациентов должен быть ≥ 2, но < 22 лет на момент регистрации.

  • ЗБТ

    • Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,80 м2 для дозы 5 мг/м2.
    • Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,65 м2 для доз от 10 мг/м2 до 22 мг/м2.
    • Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,50 м2 для доз от 28 мг/м2 до 36 мг/м2.
  • СПОСОБНОСТЬ ГЛАТАТЬ - Пациент должен быть в состоянии проглотить капсулы целиком.
  • СОСТОЯНИЕ УСЛОВИЙ - Шкала успеваемости Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или балл успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененные в течение 7 дней после зачисления, должны составлять ≥ 50%. Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
  • ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ. Пациенты должны были получить как минимум очаговое облучение в дозе 54 Гр в течение примерно 42 дней до включения в исследование. Пациенты должны были оправиться от острой связанной с лечением токсичности (определяемой как < степени 1) всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
  • Миелосупрессивная химиотерапия. Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии или иммунотерапии не менее чем за 21 день до включения в исследование (42 дня, если до этого применялась нитрозомочевина).

  • ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ/БИОЛОГИЧЕСКИЙ АГЕНТ:

    • Биологический или исследуемый агент (противоопухолевый): пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента за ≥ 7 дней до включения в исследование. (Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят, и обсудить это с главным исследователем.)
    • Лечение моноклональными антителами и агенты с известным длительным периодом полувыведения: до включения в исследование должно пройти не менее трех периодов полувыведения. (Примечание: список периодов полувыведения часто используемых моноклональных антител доступен на веб-странице PBTC в разделе «Общие формы и шаблоны».)

  • ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ - Пациенты должны пройти последнюю фракцию:

    • Краниоспинальное облучение или облучение ≥ 50% таза за > 3 мес до включения в исследование.
    • Фокальное облучение первичного очага > 42 дней до включения в исследование
    • Местное паллиативное облучение, отличное от ранее облученного первичного очага (малый порт) ≥ 14 дней

  • ФУНКЦИЯ ОРГАНОВ. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (неподдерживаемые, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней и восстановление после посттрансфузионного надира)
    • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (можно переливание)
    • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • ALT(SGPT) < 3 x верхний предел нормы для учреждения
    • Альбумин ≥ 3 г/дл
    • Калий ≥ НГН
    • Общий кальций сыворотки (корректно для сывороточного альбумина) или ионизированный кальций ≥ НГН

    • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано ниже. Пациенты, которые не соответствуют приведенным ниже критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или СКФ (радиоизотоп или йоталамат) ≥ 70 мл/мин/1,73. м2 подходят. Максимальный уровень креатинина в сыворотке для возраста/пола:

      • Возраст от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл (мужчины); 0,8 мг/дл (женщины)
      • Возраст от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл (мужчины); 1 мг/дл (женщины)
      • Возраст от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл (мужчины); 1,2 мг/дл (женщины)
      • Возраст от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины); 1,4 мг/дл (женщины)
      • Возраст ≥ 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины); 1,4 мг/дл (женщины)

    • Сердечная функция:

      • Фракция выброса левого желудочка ≥ 50 по данным радионуклидного исследования ИЛИ фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме
      • У пациента нет желудочковых аритмий, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
      • У пациента интервал QTc < 450 мс.
  • ФАКТОРЫ РОСТА. Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста в течение как минимум 7 дней до включения в исследование (т. филграстим, сарграмостим или эритропоэтин). Если пациенты получали составы ПЭГ, должно пройти 14 дней.
  • ФРУКТЫ. Пациенты должны дать согласие на отказ от употребления грейпфрута или грейпфрутового сока и севильских (кислых) апельсинов в течение всего исследования.
  • СТАТУС БЕРЕМЕННОСТИ. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче.
  • ПРОФИЛАКТИКА БЕРЕМЕННОСТИ. Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы панобиностата.
  • ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ. Пациент или родитель/опекун может понять согласие и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

СТРАТ 1 – КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

  • ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

    • Пациенты, получившие общую дозу облучения моста > 60 Гр (например, пациенты, получившие повторное облучение).
    • Пациенты ранее получали ингибиторы HDAC, DAC, HSP90 для лечения DIPG.
    • Пациенты получали вальпроевую кислоту в течение 28 дней до включения в исследование.
    • У пациентов ранее была трансплантация костного мозга.
  • НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС. По мнению лечащего врача, у пациентов за 72 часа до включения в исследование отмечается значительное острое ухудшение неврологического статуса.

  • ЖКТ

    • Пациенты с нарушением функции ЖКТ или заболеванием ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию панобиностата; например тяжелое воспалительное заболевание кишечника.
    • У пациентов диарея > CTCAE степени 2.
  • СИСТЕМНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ - Пациенты имеют любое клинически значимое несвязанное системное заболевание (серьезные инфекции или выраженная сердечная, легочная, печеночная или другая органная дисфункция), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию или подвергнуть его дополнительной терапии. риск токсичности или может повлиять на процедуры или результаты исследования.
  • ДРУГИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Пациенты имеют в анамнезе какие-либо другие злокачественные новообразования.
  • ПЕРЕЛИВАНИЕ. Известно, что пациенты невосприимчивы к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов.

  • СОВМЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ

    • Пациенты, получающие любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию.
    • Пациенты, которые должны получать какие-либо лекарства, которые могут удлинить интервал QTc. См. Приложение B к протоколу: Лекарства, которые могут вызвать удлинение интервала QTc.
  • ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ - Пациентка кормит грудью.
  • НЕВОЗМОЖНОСТЬ УЧАСТВОВАТЬ - Пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых последующих посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или придерживаться плана введения препарата, других процедур исследования и исследования. ограничения

СТРАТ 2 – КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

  • ДИАГНОЗ - Пациенты с DIPG, у которых еще не прогрессировали клинические или рентгенологические критерии.

    • Обратите внимание: пациенты с рентгенологически типичным DIPG, определяемым как опухоль с эпицентром моста и диффузным поражением более 2/3 моста, подходят без гистологического подтверждения.
    • Пациенты с поражениями моста, которые не соответствуют этим рентгенологическим критериям, будут иметь право на участие, если есть гистологическое подтверждение злокачественной глиомы II-IV ВОЗ.
  • ВОЗРАСТ. Возраст пациентов должен быть ≥ 2, но < 22 лет на момент регистрации.
  • BSA Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,80 м2 для дозы 5 мг/м2. Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,65 м2 для доз от 10 мг/м2 до 22 мг/м2. Пациенты должны иметь BSA ≥ 0,50 м2 для доз от 28 мг/м2 до 36 мг/м2.
  • СПОСОБНОСТЬ ГЛАТАТЬ - Пациент должен быть в состоянии проглотить капсулы целиком.
  • СОСТОЯНИЕ УСЛОВИЙ - Шкала успеваемости Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или балл успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененные в течение 7 дней после зачисления, должны составлять ≥ 50%. Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

  • ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ. Пациенты должны были получить как минимум очаговое облучение в дозе 54 Гр в течение примерно 42 дней до включения в исследование. Пациенты не должны получать какую-либо другую предшествующую терапию для лечения злокачественных новообразований ЦНС, кроме стандартной лучевой терапии.

    o Пациенты должны были оправиться от острой связанной с лечением токсичности (определяемой как < степени 1) лучевой терапии до включения в это исследование.

  • ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ. Пациенты должны были пройти последнюю фракцию очагового облучения первичного очага > 14 дней до включения в исследование. Пациенты не должны получать местное паллиативное облучение или краниоспинальное облучение.

  • ФУНКЦИЯ ОРГАНОВ. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (неподдерживаемые, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней и восстановление после посттрансфузионного надира)
    • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (можно переливание)
    • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • ALT(SGPT) < 3 x верхний предел нормы для учреждения
    • Альбумин ≥ 3 г/дл
    • Калий ≥ НГН
    • Общий кальций сыворотки (корректно для сывороточного альбумина) или ионизированный кальций ≥ НГН

    • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано ниже. Пациенты, которые не соответствуют критериям в таблице 9, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или СКФ (радиоизотоп или йоталамат) ≥ 70 мл/мин/1,73. м2 подходят.

      • Возраст от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл (мужчины); 0,8 мг/дл (женщины)
      • Возраст от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл (мужчины); 1 мг/дл (женщины)
      • Возраст от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл (мужчины); 1,2 мг/дл (женщины)
      • Возраст от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины); 1,4 мг/дл (женщины)
      • Возраст ≥ 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины); 1,4 мг/дл (женщины)

  • СЕРДЕЧНАЯ ФУНКЦИЯ:

    • Фракция выброса левого желудочка ≥ 50 по данным радионуклидного исследования ИЛИ фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме
    • У пациента нет желудочковых аритмий, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
    • У пациента интервал QTc < 450 мс.
  • ФАКТОРЫ РОСТА. Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста в течение как минимум 7 дней до включения в исследование (т. филграстим, сарграмостим или эритропоэтин). Если пациенты получали составы ПЭГ, должно пройти 14 дней.
  • ФРУКТЫ. Пациенты должны дать согласие на отказ от употребления грейпфрута или грейпфрутового сока и севильских (кислых) апельсинов в течение всего исследования.
  • СТАТУС БЕРЕМЕННОСТИ. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче.
  • СТАТУС БЕРЕМЕННОСТИ. Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы панобиностата.
  • ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ. Пациент или родитель/опекун может понять согласие и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

СТРАТ 2 – КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

  • ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ - Пациенты, получившие общую дозу облучения моста или таламуса > 60 Гр (например, пациенты, получившие повторное облучение)
  • НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС. По мнению лечащего врача, у пациентов за 72 часа до включения в исследование отмечается значительное острое ухудшение неврологического статуса.

  • ЖКТ

    • Пациенты с нарушением функции ЖКТ или заболеванием ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию панобиностата; например тяжелое воспалительное заболевание кишечника.
    • У пациентов диарея > CTCAE степени 2.
  • СИСТЕМНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ - Пациенты имеют любое клинически значимое несвязанное системное заболевание (серьезные инфекции или выраженная сердечная, легочная, печеночная или другая органная дисфункция), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию или подвергнуть его дополнительной терапии. риск токсичности или может повлиять на процедуры или результаты исследования.
  • ДРУГИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Пациенты имеют в анамнезе какие-либо другие злокачественные новообразования.
  • ПЕРЕЛИВАНИЕ. Известно, что пациенты невосприимчивы к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов.

  • СОВМЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ

    • Пациенты, получающие любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию.
    • Пациенты, которые должны получать какие-либо лекарства, которые могут удлинить интервал QTc. См. Приложение B: Лекарства, которые могут вызвать удлинение интервала QTc.
  • ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ - Пациентка кормит грудью.
  • НЕВОЗМОЖНОСТЬ УЧАСТВОВАТЬ - Пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых последующих посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или придерживаться плана введения препарата, других процедур исследования и исследования. ограничения

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (СТРАТ 1)
Пациенты с рецидивирующим/прогрессирующим DIPG будут включены в исследование во время прогрессирования. Все пациенты будут принимать исследуемый препарат панобиностат (LBH589).
Лекарство: LBH589

СТРАТ 1: Рекуррентный/прогрессивный DIPG. Панобиностат будет вводиться через день, 3 раза в неделю, перорально. предпочтительно в понедельник/среду/пятницу в течение трех недель с последующим недельным перерывом в терапии. Три недели терапии плюс недельный период отдыха (4 недели) составляют один курс. Лечение будет продолжаться до 26 курсов (около 2 лет), исключая прогрессирование заболевания или неприемлемую токсичность.

СТРАТ 2: Непрогрессирующая DIPG или H3K27M+ таламическая DMG. Панобиностат будет вводиться через день, 3 раза в неделю, через неделю перорально. желательно в пн/ср/пт. Четыре недели составят один курс. Лечение будет продолжаться до 26 курсов (около 2 лет), если у пациента не возникнет прогрессирующее заболевание, неприемлемая токсичность или любой из критериев отказа от лечения.

Другие имена:
  • Панобиностат
Экспериментальный: Лечение (СТРАТ 2)
В исследование будут включены пациенты с непрогрессирующим DIPG или H3K27M+ таламическим DMG. Все пациенты будут принимать исследуемый препарат панобиностат (LBH589).
Лекарство: LBH589

СТРАТ 1: Рекуррентный/прогрессивный DIPG. Панобиностат будет вводиться через день, 3 раза в неделю, перорально. предпочтительно в понедельник/среду/пятницу в течение трех недель с последующим недельным перерывом в терапии. Три недели терапии плюс недельный период отдыха (4 недели) составляют один курс. Лечение будет продолжаться до 26 курсов (около 2 лет), исключая прогрессирование заболевания или неприемлемую токсичность.

СТРАТ 2: Непрогрессирующая DIPG или H3K27M+ таламическая DMG. Панобиностат будет вводиться через день, 3 раза в неделю, через неделю перорально. желательно в пн/ср/пт. Четыре недели составят один курс. Лечение будет продолжаться до 26 курсов (около 2 лет), если у пациента не возникнет прогрессирующее заболевание, неприемлемая токсичность или любой из критериев отказа от лечения.

Другие имена:
  • Панобиностат

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество пациентов, испытавших токсичность, ограничивающую дозу (DLT)
Временное ограничение: 4 недели
DLT были определены как нежелательные явления, которые, по крайней мере, возможно, были связаны с панобиностатом, которые произошли в течение первых 4 недель терапии независимо от ожидаемости. Гематологические ДЛТ включали тромбоцитопению 4 степени, тромбоцитопению 3 степени с кровотечением, тромбоцитопению 3 степени, которая возникает дважды в течение курса лечения, миелосупрессию, вызывающую более чем 14-дневную задержку между курсами лечения, нейтропению 4 степени, фебрильную нейтропению 3 или 4 степени. Негематологические DLT включали любую негематологическую токсичность 3-й степени или выше, за некоторыми исключениями (например, тошнота/рвота 3-й степени, реагирующая на противорвотные средства и разрешающаяся до 2-й степени или ниже в течение 5 дней и т. д.), любую 2-ю степень негематологическая токсичность, которая сохраняется более 7 дней и считается достаточно значимой с медицинской точки зрения или достаточно непереносимой для пациентов, и любая негематологическая токсичность, связанная с панобиностатом, которая приводит к задержке лечения > 14 дней между курсами лечения.
4 недели
Максимально переносимая доза (МПД) панобиностата в слое 1
Временное ограничение: 4 недели
MTD панобиностата определяли как дозу, при которой метод постоянной переоценки (CRM) показал, что у 25% пациентов ожидается развитие DLT. Группа 1 состояла из пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей диффузной внутренней глиомой моста (DIPG), которых лечили по схеме «3 раза в неделю, три недели приема, одна неделя перерыва» (1 курс = 28 дней).
4 недели
Объем распределения (Vd)
Временное ограничение: До 3-го дня
Образцы плазмы для фармакокинетического (ФК) анализа брали до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) часа после первой дозы панобиностата, а также до второй. доза на Курсе 1 День 3. Объем распределения (Vd) оценивали с использованием некомпартментного метода.
До 3-го дня
Коэффициент элиминации (Кел)
Временное ограничение: До 3-го дня
Образцы плазмы для фармакокинетического (ФК) анализа брали до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) часа после первой дозы панобиностата, а также до второй. доза на Курсе 1 День 3. Скорость элиминации (Kel) оценивали с использованием некомпартментного метода.
До 3-го дня
Период полураспада (t1/2)
Временное ограничение: До 3-го дня
Образцы плазмы для фармакокинетического (ФК) анализа брали до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) часа после первой дозы панобиностата, а также до второй. доза на Курсе 1 День 3. Период полувыведения (t1/2) оценивали с использованием некомпартментного метода.
До 3-го дня
Клиренс (CL/F)
Временное ограничение: До 3-го дня
Образцы плазмы для фармакокинетического (ФК) анализа брали до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) часа после первой дозы панобиностата, а также до второй. доза на Курсе 1 День 3. Клиренс (CL/F) оценивали с использованием некомпартментного метода.
До 3-го дня
Максимально переносимая доза (MTD) панобиностата в слое 2
Временное ограничение: 4 недели
MTD панобиностата определяли как дозу, при которой, по оценкам метода непрерывной переоценки (CRM), у 25% пациентов ожидалось развитие ДЛТ. Для уровня 2 подходили пациенты с непрогрессирующей DIPG или H3K27M+ таламической диффузной злокачественной глиомой (DMG), прошедшие традиционное лучевое лечение. Все пациенты, включенные в эту группу, имели опухоли DIPG и получали лечение по схеме «3 раза в неделю, через неделю» (1 курс = 28 дней).
4 недели
Площадь под кривой (AUC)
Временное ограничение: До 3-го дня
Образцы плазмы для фармакокинетического (ФК) анализа отбирали перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) часа после первой дозы панобиностата, а также перед второй дозой. доза на курсе 1, день 3. Площадь под кривой (AUC) оценивали с использованием некомпартментного метода и рассчитывали от времени приема дозы до последней измеримой концентрации.
До 3-го дня

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживание без прогрессирования (PFS) в Stratum 1
Временное ограничение: С даты начала лечения до даты БП или смерти по любой причине или даты последнего наблюдения
ВБП измеряли с момента начала лечения до момента прогрессирования заболевания (ПЗ) или смерти по любой причине для пациентов с событием или до времени последнего наблюдения для пациентов без прогрессирования.
С даты начала лечения до даты БП или смерти по любой причине или даты последнего наблюдения
Общая выживаемость (ОС) в страте 1
Временное ограничение: С даты начала лечения до даты смерти по любой причине или даты последнего наблюдения
ОВ измеряли с момента начала лечения до момента смерти по любой причине для умерших пациентов или до времени последнего наблюдения для выживших пациентов.
С даты начала лечения до даты смерти по любой причине или даты последнего наблюдения
Выживание без прогрессирования (PFS) в Stratum 2
Временное ограничение: С даты начала лечения до даты БП или смерти по любой причине или даты последнего наблюдения
ВБП измеряли с момента начала лечения до момента прогрессирования заболевания (ПЗ) или смерти по любой причине для пациентов с событием или до времени последнего наблюдения для пациентов без прогрессирования.
С даты начала лечения до даты БП или смерти по любой причине или даты последнего наблюдения
Общая выживаемость (ОС) в слое 2
Временное ограничение: С даты начала лечения до даты смерти по любой причине или даты последнего наблюдения
ОВ измеряли с момента начала лечения до момента смерти по любой причине для умерших пациентов или до времени последнего наблюдения для выживших пациентов.
С даты начала лечения до даты смерти по любой причине или даты последнего наблюдения
Процент пациентов с мутацией H3F3A K27M, обнаруженной в образцах крови
Временное ограничение: Образцы крови собирали для анализа на основе бесклеточной ДНК в ходе курса 1, день 1 (C1D1), C2D1, C4D1 и C6D1.
Анализ на основе бесклеточной ДНК использовался для определения того, можно ли обнаружить мутацию H3F3A K27M в образцах крови пациентов. Процент пациентов, у которых была обнаружена эта мутация, суммировали внутри каждой страты и в каждый момент времени.
Образцы крови собирали для анализа на основе бесклеточной ДНК в ходе курса 1, день 1 (C1D1), C2D1, C4D1 и C6D1.
Процент пациентов с мутацией Hist1H3B K27M, обнаруженной в образцах крови
Временное ограничение: Образцы крови собирали для анализа на основе бесклеточной ДНК в ходе курса 1, день 1 (C1D1), C2D1, C4D1 и C6D1.
Анализ на основе бесклеточной ДНК использовался для определения того, можно ли обнаружить мутацию Hist1H3B K27M в образцах крови пациентов. Процент пациентов, у которых была обнаружена эта мутация, суммировали внутри каждой страты и в каждый момент времени.
Образцы крови собирали для анализа на основе бесклеточной ДНК в ходе курса 1, день 1 (C1D1), C2D1, C4D1 и C6D1.
Процент пациентов с мутацией H3F3A K27M, обнаруженной в образцах мочи
Временное ограничение: Образцы мочи собирали для анализа бесклеточной ДНК в ходе курса 1, день 1 (C1D1), C2D1, C4D1 и C6D1.
Согласно протоколу, анализ на основе бесклеточной ДНК должен был использоваться для определения того, можно ли обнаружить мутацию H3F3A K27M в образцах мочи пациентов, а процент пациентов, у которых была обнаружена эта мутация, суммировался в каждой страте и в каждый момент времени. Благодаря современным технологиям, доступным в лаборатории, ни у одного пациента не было результатов анализа бесклеточной ДНК из образцов мочи.
Образцы мочи собирали для анализа бесклеточной ДНК в ходе курса 1, день 1 (C1D1), C2D1, C4D1 и C6D1.
Процент пациентов с мутацией Hist1H3B K27M, обнаруженной в образцах мочи
Временное ограничение: Образцы мочи собирали для анализа бесклеточной ДНК в ходе курса 1, день 1 (C1D1), C2D1, C4D1 и C6D1.
Согласно протоколу, анализ на основе бесклеточной ДНК должен был использоваться для определения того, можно ли обнаружить мутацию Hist1H3B K27M в образцах мочи пациентов, а процент пациентов, у которых была обнаружена эта мутация, суммировался в каждой страте и в каждый момент времени. Благодаря современным технологиям, доступным в лаборатории, ни у одного пациента не было результатов анализа бесклеточной ДНК из образцов мочи.
Образцы мочи собирали для анализа бесклеточной ДНК в ходе курса 1, день 1 (C1D1), C2D1, C4D1 и C6D1.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Pediatric Brain Tumor Consortium

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Michelle Monje, MD, Phd, Stanford University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

28 июня 2016 г.

Первичное завершение (Действительный)

14 февраля 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

31 марта 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 февраля 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 марта 2016 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

23 марта 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 апреля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 апреля 2024 г.

Последняя проверка

1 апреля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PBTC-047
  • 5UM1CA081457 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования LBH589

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Singapore

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться