Forsøg med Panobinostat hos børn med diffust iboende Pontine Gliom (PBTC-047)

STRATUM 1 - INKLUSIONSKRITERIER

• DIAGNOSE - Patienter med progressiv DIPG eller H3K27M+ Thalamic DMG, som defineret ved progressive neurologiske abnormiteter eller forværret neurologisk status, der ikke kan forklares af årsager, der ikke er relateret til tumorprogression (f. en stigning i den bidimensionelle måling, idet der tages som reference den mindste sygdomsmåling, der er registreret siden diagnosen, ELLER fremkomsten af ​​en ny tumorlæsion siden diagnosen.

  • Bemærk venligst: Patienter med en radiografisk typisk DIPG, defineret som en tumor med et pontint epicenter og diffus involvering af mere end 2/3 af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse.
  • Patienter med pontinlæsioner, der ikke opfylder disse radiografiske kriterier, vil være kvalificerede, hvis der er histologisk bekræftelse af malignt gliom WHO II-IV.
  • Thalamic Diffuse Midline Glioma-patienter vil være kvalificerede, hvis der er vævsbekræftelse af H3K27M-mutationen ved immunhistokemi eller ved gentest udført i et CLIA-certificeret laboratorium efter investigatorens valg.
• ALDER - Patienter skal være ≥ 2, men < 22 år på tidspunktet for indskrivning.

• BSA

  • Patienter skal have en BSA ≥ 0,80 m2 for dosis 5 mg/m2.
  • Patienter skal have en BSA ≥ 0,65 m2 for doser på 10 mg/m2 - 22 mg/m2.
  • Patienter skal have en BSA ≥ 0,50 m2 for doser på 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• EVNE TIL AT SLUKKE - Patienten skal være i stand til at sluge kapsler hele.
• PERFORMANCE STATUS - Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) vurderet inden for 7 dage efter tilmelding skal være ≥ 50 %. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.
• TIDLIGERE BEHANDLING - Patienter skal have modtaget minimum 54 Gy fokal bestråling administreret over ca. 42 dage før indskrivning. Patienter skal være kommet sig over de akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som < grad 1) af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.
• MYELOSUPPRESSIV KEMOTERAPI - Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancerbehandling eller immunterapi mindst 21 dage før optagelse (42 dage hvis tidligere nitrosourea).

• UNDERSØGELSES-/BIOLOGISK AGENT:

  • Biologisk eller forsøgsmiddel (anti-neoplastisk): Patienten skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet, og have modtaget deres sidste dosis af forsøgsmidlet eller biologisk middel ≥ 7 dage før studieindskrivning. (For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger, og diskuteres med hovedinvestigatoren).
  • Monoklonal antistofbehandling og midler med kendt forlænget halveringstid: Der skal være gået mindst tre halveringstider før indskrivning. (Bemærk: En liste over halveringstider for almindeligt anvendte monoklonale antistoffer er tilgængelig på PBTC-websiden under Generiske formularer og skabeloner.)

• STRÅLETERAPI - Patienter skal have haft deres sidste fraktion af:

  • Kraniospinal bestråling eller stråling til ≥ 50 % af bækkenet > 3 måneder før indskrivning.
  • Fokal bestråling til det primære sted > 42 dage før tilmelding
  • Lokal palliativ bestråling anden end tidligere bestrålet primært sted (lille havn) ≥ 14 dage

• ORGANFUNKTION - Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mm3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3 (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage, og genopretning fra post-transfusion nadir)
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dl (kan modtage transfusioner)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionel øvre normalgrænse
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Serum totalt calcium (korrekt for serumalbumin) eller ioniseret calcium ≥ LLN

  • Serumkreatinin baseret på alder/køn som angivet nedenfor. Patienter, der ikke opfylder kriterierne nedenfor, men som har en 24-timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er støtteberettigede. Maksimal serumkreatinin for alder/køn:

    • Alder 2 til < 6 år: 0,8 mg/dL (mand); 0,8 mg/dL (hun)
    • Alder 6 til < 10 år: 1 mg/dL (mand); 1 mg/dL (hun)
    • Alder 10 til < 13 år: 1,2 mg/dL (mand); 1,2 mg/dL (hun)
    • Alder 13 til < 16 år: 1,5 mg/dL (mand); 1,4 mg/dL (hun)
    • Alder ≥ 16 år: 1,7 mg/dL (mand); 1,4 mg/dL (hun)

  • Hjertefunktion:

    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 ved gated radionuklidundersøgelse ELLER afkortningsfraktion på ≥ 27 % ved ekkokardiogram
    • Patienten har ingen ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
    • Patienten har et QTc-interval < 450 ms.
• VÆKSTFAKTORER - Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 7 dage før indskrivning (dvs. filgrastim, sargramostim eller erythropoietin). Der skal være gået 14 dage, hvis patienter fik PEG-formuleringer.
• FRUGT - Patienterne skal acceptere at undgå grapefrugt eller grapefrugtjuice og Sevilla (sure) appelsiner under hele undersøgelsen.
• GRAVIDITETSSTATUS - Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• FOREBYGGELSE AF GRAVIDITET - Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention, som inkluderer abstinens, mens de behandles i denne undersøgelse og i 3 måneder efter den sidste dosis panobinostat.
• INFORMERET SAMTYKKE - Patienten eller forælderen/værgen er i stand til at forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer.

STRATUM 1 - EXKLUSIONSKRITERIER

• TIDLIGERE BEHANDLING

  • Patienter, der har haft > 60 Gy total stråling til pons (f.eks. patienter, der er blevet genbestrålet).
  • Patienter har tidligere haft HDAC, DAC, HSP90-hæmmere til behandling af deres DIPG.
  • Patienter har haft valproinsyre inden for 28 dage før indskrivning.
  • Patienter har tidligere haft knoglemarvstransplantation.
• NEUROLOGISK STATUS - Patienter har efter den behandlende læges opfattelse betydelig akut forværring af neurologisk status i 72 timer før indskrivning.

• MAVETarm

  • Patienter har svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​panobinostat signifikant; for eksempel svær inflammatorisk tarmsygdom.
  • Patienter har diarré > CTCAE grad 2.
• SYSTEMISK SYGDOM - Patienter har enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling eller sætte dem på yderligere risiko for toksicitet eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
• ANDEN Malignitet - Patienter har en historie med enhver anden malignitet.
• TRANSFUSIONER - Patienter er kendt for at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner.

• SAMTIDIG TERAPI

  • Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller lægemiddelbehandling
  • Patienter, der skal modtage medicin, der kan forlænge QTc-intervallet. Se venligst protokoltillæg B: Medicin, der kan forårsage QTc-forlængelse.
• AMNING - Kvindelig patient ER ammer.
• MANGLENDE AT DELTAGE - Patienter, som efter investigatorens mening er uvillige eller ude af stand til at vende tilbage til påkrævede opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi eller for at overholde lægemiddeladministrationsplanen, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelse restriktioner

STRATUM 2 - INKLUSIONSKRITERIER

• DIAGNOSE - Patienter med DIPG, som endnu ikke har udviklet sig efter kliniske eller radiografiske kriterier.

  • Bemærk venligst: Patienter med en radiografisk typisk DIPG, defineret som en tumor med et pontint epicenter og diffus involvering af mere end 2/3 af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse.
  • Patienter med pontinlæsioner, der ikke opfylder disse radiografiske kriterier, vil være kvalificerede, hvis der er histologisk bekræftelse af malignt gliom WHO II-IV.
• ALDER - Patienter skal være ≥ 2, men < 22 år på tidspunktet for indskrivning.
• BSA Patienter skal have en BSA ≥ 0,80 m2 for dosis 5mg/m2. Patienter skal have en BSA ≥ 0,65 m2 for doser på 10 mg/m2 - 22 mg/m2. Patienter skal have en BSA ≥ 0,50 m2 for doser på 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• EVNE TIL AT SLUKKE - Patienten skal være i stand til at sluge kapsler hele.
• PERFORMANCE STATUS - Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) vurderet inden for 7 dage efter tilmelding skal være ≥ 50 %. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore.

• TIDLIGERE BEHANDLING - Patienter skal have modtaget minimum 54 Gy fokal bestråling administreret over ca. 42 dage før indskrivning. Patienter må ikke have modtaget anden tidligere behandling til behandling af deres CNS-malignitet ud over standard strålebehandling.

  o Patienter skal være kommet sig over de akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som < grad 1) af strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

• STRÅLETERAPI - Patienter skal have haft deres sidste fraktion af fokal bestråling til det primære sted > 14 dage før indskrivning. Patienter må ikke have modtaget lokal palliativ bestråling eller kraniospinal bestråling.

• ORGANFUNKTION - Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mm3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3 (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage, og genopretning fra post-transfusion nadir)
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dl (kan modtage transfusioner)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionel øvre normalgrænse
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Serum totalt calcium (korrekt for serumalbumin) eller ioniseret calcium ≥ LLN

  • Serumkreatinin baseret på alder/køn som angivet nedenfor. Patienter, der ikke opfylder kriterierne i tabel 9, men som har en 24-timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er støtteberettigede.

    • Alder 2 til < 6 år: 0,8 mg/dL (mand); 0,8 mg/dL (hun)
    • Alder 6 til < 10 år: 1 mg/dL (mand); 1 mg/dL (hun)
    • Alder 10 til < 13 år: 1,2 mg/dL (mand); 1,2 mg/dL (hun)
    • Alder 13 til < 16 år: 1,5 mg/dL (mand); 1,4 mg/dL (hun)
    • Alder ≥ 16 år: 1,7 mg/dL (mand); 1,4 mg/dL (hun)

• HJERTEFUNKTION:

  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 ved gated radionuklidundersøgelse ELLER afkortningsfraktion på ≥ 27 % ved ekkokardiogram
  • Patienten har ingen ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
  • Patienten har et QTc-interval < 450 ms.
• VÆKSTFAKTORER - Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 7 dage før indskrivning (dvs. filgrastim, sargramostim eller erythropoietin). Der skal være gået 14 dage, hvis patienter fik PEG-formuleringer.
• FRUGT - Patienterne skal acceptere at undgå grapefrugt eller grapefrugtjuice og Sevilla (sure) appelsiner under hele undersøgelsen.
• GRAVIDITETSSTATUS - Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• GRAVIDITETSSTATUS - Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention, som inkluderer abstinens, mens de behandles i denne undersøgelse og i 3 måneder efter den sidste dosis panobinostat.
• INFORMERET SAMTYKKE - Patienten eller forælderen/værgen er i stand til at forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer.

STRATUM 2 - EXKLUSIONSKRITERIER

• TIDLIGERE BEHANDLING - Patienter, der har haft > 60 Gy total stråling til pons eller thalamus (f. patienter, der har modtaget genbestråling)
• NEUROLOGISK STATUS - Patienter har efter den behandlende læges opfattelse betydelig akut forværring af neurologisk status i 72 timer før indskrivning.

• MAVETarm

  • Patienter har svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​panobinostat signifikant; for eksempel svær inflammatorisk tarmsygdom.
  • Patienter har diarré > CTCAE grad 2.
• SYSTEMISK SYGDOM - Patienter har enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling eller sætte dem på yderligere risiko for toksicitet eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
• ANDEN Malignitet - Patienter har en historie med enhver anden malignitet.
• TRANSFUSIONER - Patienter er kendt for at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner.

• SAMTIDIG TERAPI

  • Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller lægemiddelbehandling
  • Patienter, der skal modtage medicin, der kan forlænge QTc-intervallet. Se venligst Appendiks B: Medicin, der kan forårsage QTc-forlængelse.
• AMMING - Kvindelig patient ammer.
• MANGLENDE AT DELTAGE - Patienter, som efter investigatorens mening er uvillige eller ude af stand til at vende tilbage til påkrævede opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi eller for at overholde lægemiddeladministrationsplanen, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelse restriktioner