Utprøving av Panobinostat hos barn med diffust indre pontinsk gliom (PBTC-047)

STRATUM 1 - INKLUSJONSKRITERIER

• DIAGNOSE – Pasienter med progressiv DIPG eller H3K27M+ Thalamic DMG, som definert av progressive nevrologiske abnormiteter eller forverring av nevrologisk status som ikke er forklart av årsaker som ikke er relatert til tumorprogresjon (f. en økning i den todimensjonale målingen, som tar som referanse den minste sykdomsmålingen som er registrert siden diagnosen, ELLER utseendet til en ny tumorlesjon siden diagnosen.

  • Vennligst merk: Pasienter med en radiografisk typisk DIPG, definert som en svulst med et pontinert episenter og diffus involvering av mer enn 2/3 av ponsene, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse.
  • Pasienter med pontine lesjoner som ikke oppfyller disse radiografiske kriteriene vil være kvalifisert dersom det er histologisk bekreftelse av malignt gliom WHO II-IV.
  • Thalamic Diffuse Midline Glioma-pasienter vil være kvalifisert hvis det er vevsbekreftelse av H3K27M-mutasjonen ved immunhistokjemi eller ved gentesting utført i et CLIA-sertifisert laboratorium etter etterforskerens valg.
• ALDER - Pasienter må være ≥ 2, men < 22 år gamle på registreringstidspunktet.

• BSA

  • Pasienter må ha en BSA ≥ 0,80 m2 for dose 5 mg/m2.
  • Pasienter må ha en BSA ≥ 0,65 m2 for doser på 10 mg/m2 - 22 mg/m2.
  • Pasienter må ha en BSA ≥ 0,50 m2 for doser på 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• EVNE TIL Å SVELGE – Pasienten må kunne svelge kapsler hele.
• PRESTASJONSSTATUS - Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) vurdert innen 7 dager etter påmelding må være ≥ 50 %. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
• TIDLIGERE BEHANDLING - Pasienter må ha mottatt minimum 54 Gy fokal bestråling administrert i løpet av ca. 42 dager før registrering. Pasienter må ha kommet seg etter de akutte behandlingsrelaterte toksisitetene (definert som < grad 1) av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.
• MYELOSUPPRESSIV KJEMOTERAPI - Pasienter må ha fått sin siste dose av kjent myelosuppressiv kreftbehandling eller immunterapi minst 21 dager før innrullering (42 dager hvis tidligere nitrosourea).

• UNDERSØKELSES-/BIOLOGISK AGENT:

  • Biologisk eller undersøkelsesmiddel (anti-neoplastisk): Pasienten må ha kommet seg etter enhver akutt toksisitet som potensielt er relatert til midlet og fått sin siste dose av undersøkelsesmidlet eller biologisk middel ≥ 7 dager før studieregistrering. (For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår, og diskuteres med hovedetterforskeren.)
  • Monoklonal antistoffbehandling og midler med kjent forlenget halveringstid: Minst tre halveringstider må ha gått før innmelding. (Merk: En liste over halveringstidene for vanlig brukte monoklonale antistoffer er tilgjengelig på PBTC-nettsiden under Generiske skjemaer og maler.)

• STRÅLETERAPI - Pasienter må ha hatt sin siste brøkdel av:

  • Kraniospinal bestråling eller stråling til ≥ 50 % av bekkenet > 3 måneder før innmelding.
  • Fokal bestråling til primærstedet > 42 dager før påmelding
  • Lokal palliativ bestråling annet enn tidligere bestrålt primærsted (liten havn) ≥ 14 dager

• ORGANFUNKSJON – Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mm3
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3 (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 7 dager, og restitusjon fra nadir etter transfusjon)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (kan motta transfusjoner)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institusjonell øvre normalgrense
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Serum totalt kalsium (korrekt for serumalbumin) eller ionisert kalsium ≥ LLN

  • Serumkreatinin basert på alder/kjønn som angitt nedenfor. Pasienter som ikke oppfyller kriteriene nedenfor, men som har en 24-timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er kvalifisert. Maksimal serumkreatinin for alder/kjønn:

    • Alder 2 til < 6 år: 0,8 mg/dL (mann); 0,8 mg/dL (hunn)
    • Alder 6 til < 10 år: 1 mg/dL (mann); 1 mg/dL (hunn)
    • Alder 10 til < 13 år: 1,2 mg/dL (mann); 1,2 mg/dL (hunn)
    • Alder 13 til < 16 år: 1,5 mg/dL (mann); 1,4 mg/dL (hunn)
    • Alder ≥ 16 år: 1,7 mg/dL (mann); 1,4 mg/dL (hunn)

  • Hjertefunksjon:

    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 ved gated radionuklidstudie ELLER forkortende fraksjon på ≥ 27 % ved ekkokardiogram
    • Pasienten har ingen ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger.
    • Pasienten har et QTc-intervall < 450 ms.
• VEKSTFAKTORER – Pasienter må være fri for alle kolonidannende vekstfaktorer i minst 7 dager før registrering (dvs. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin). 14 dager må ha gått dersom pasienter fikk PEG-formuleringer.
• FRUKT – Pasienter må godta å unngå grapefrukt eller grapefruktjuice og Sevilla (sur) appelsiner under hele studien.
• GRAVIDITETSSTATUS - Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• FOREBYGGING AV GRAVIDITET – Pasienter som kan føde eller bli far til barn, må være villige til å bruke en medisinsk akseptabel form for prevensjon, som inkluderer abstinens, mens de behandles i denne studien og i 3 måneder etter siste dose panobinostat.
• INFORMERT SAMTYKKE - Pasienten eller forelderen/foresatte er i stand til å forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer.

STRATUM 1 - UTSLUTTELSESKRITERIER

• TIDLIGERE BEHANDLING

  • Pasienter som har hatt > 60 Gy total stråling til pons (f.eks. pasienter som har fått ny bestråling).
  • Pasienter har tidligere hatt HDAC, DAC, HSP90-hemmere for behandling av DIPG.
  • Pasienter har hatt valproinsyre innen 28 dager før registrering.
  • Pasienter har tidligere gjennomgått benmargstransplantasjon.
• NEUROLOGISK STATUS - Pasienter har betydelig akutt forverring av nevrologisk status i løpet av 72 timer før innskrivning, etter den behandlende legens oppfatning.

• GASTROINTESTINAL

  • Pasienter har svekket GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av panobinostat betydelig; for eksempel alvorlig inflammatorisk tarmsykdom.
  • Pasienter har diaré > CTCAE grad 2.
• SYSTEMISK SYKDOM - Pasienter har en klinisk signifikant urelatert systemsykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter etterforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller sette dem i tillegg. risiko for toksisitet eller ville forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.
• ANNEN Malignitet – Pasienter har en historie med andre maligniteter.
• TRANSFUSJONER - Pasienter er kjent for å være refraktære overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner.

• SAMTIDIG TERAPI

  • Pasienter som får annen kreftbehandling eller undersøkelsesbehandling
  • Pasienter som er pålagt å motta medisiner som kan forlenge QTc-intervallet. Vennligst se protokollvedlegg B: Medisiner som kan forårsake QTc-forlengelse.
• AMMING - Kvinnelig pasient ER ammer.
• MANGLENDE TIL Å DELTA - Pasienter som etter etterforskerens mening ikke er villige eller ute av stand til å returnere for nødvendige oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi eller for å overholde legemiddeladministrasjonsplanen, andre studieprosedyrer og studie begrensninger

STRATUM 2 - INKLUSJONSKRITERIER

• DIAGNOSE - Pasienter med DIPG som ennå ikke har utviklet seg etter kliniske eller radiografiske kriterier.

  • Vennligst merk: Pasienter med en radiografisk typisk DIPG, definert som en svulst med et pontinert episenter og diffus involvering av mer enn 2/3 av ponsene, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse.
  • Pasienter med pontine lesjoner som ikke oppfyller disse radiografiske kriteriene vil være kvalifisert dersom det er histologisk bekreftelse av malignt gliom WHO II-IV.
• ALDER - Pasienter må være ≥ 2, men < 22 år gamle på registreringstidspunktet.
• BSA Pasienter må ha en BSA ≥ 0,80 m2 for dose 5 mg/m2. Pasienter må ha en BSA ≥ 0,65 m2 for doser på 10 mg/m2 - 22 mg/m2. Pasienter må ha en BSA ≥ 0,50 m2 for doser på 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• EVNE TIL Å SVELGE – Pasienten må kunne svelge kapsler hele.
• PRESTASJONSSTATUS - Karnofsky Performance Scale (KPS for > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS for ≤ 16 år) vurdert innen 7 dager etter påmelding må være ≥ 50 %. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• TIDLIGERE BEHANDLING - Pasienter må ha mottatt minimum 54 Gy fokal bestråling administrert i løpet av ca. 42 dager før registrering. Pasienter må ikke ha mottatt annen tidligere behandling for behandling av CNS-malignitet enn standard strålebehandling.

  o Pasienter må ha kommet seg etter de akutte behandlingsrelaterte toksisitetene (definert som < grad 1) av strålebehandling før de går inn i denne studien.

• STRÅLETERAPI - Pasienter må ha hatt sin siste fraksjon av fokal bestråling til det primære stedet > 14 dager før registrering. Pasienter skal ikke ha mottatt lokal palliativ bestråling eller kraniospinal bestråling.

• ORGANFUNKSJON – Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mm3
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3 (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 7 dager, og restitusjon fra nadir etter transfusjon)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (kan motta transfusjoner)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institusjonell øvre normalgrense
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Serum totalt kalsium (korrekt for serumalbumin) eller ionisert kalsium ≥ LLN

  • Serumkreatinin basert på alder/kjønn som angitt nedenfor. Pasienter som ikke oppfyller kriteriene i tabell 9, men som har en 24-timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er kvalifisert.

    • Alder 2 til < 6 år: 0,8 mg/dL (mann); 0,8 mg/dL (hunn)
    • Alder 6 til < 10 år: 1 mg/dL (mann); 1 mg/dL (hunn)
    • Alder 10 til < 13 år: 1,2 mg/dL (mann); 1,2 mg/dL (hunn)
    • Alder 13 til < 16 år: 1,5 mg/dL (mann); 1,4 mg/dL (hunn)
    • Alder ≥ 16 år: 1,7 mg/dL (mann); 1,4 mg/dL (hunn)

• HJERTEFUNKSJON:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 ved gated radionuklidstudie ELLER forkortende fraksjon på ≥ 27 % ved ekkokardiogram
  • Pasienten har ingen ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger.
  • Pasienten har et QTc-intervall < 450 ms.
• VEKSTFAKTORER – Pasienter må være fri for alle kolonidannende vekstfaktorer i minst 7 dager før registrering (dvs. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin). 14 dager må ha gått dersom pasienter fikk PEG-formuleringer.
• FRUKT – Pasienter må godta å unngå grapefrukt eller grapefruktjuice og Sevilla (sur) appelsiner under hele studien.
• GRAVIDITETSSTATUS - Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• GRAVIDITETSSTATUS - Pasienter i fruktbar alder eller far til barn må være villige til å bruke en medisinsk akseptabel form for prevensjon, som inkluderer abstinens, mens de behandles i denne studien og i 3 måneder etter siste dose panobinostat.
• INFORMERT SAMTYKKE - Pasienten eller forelderen/foresatte er i stand til å forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer.

STRATUM 2 - UTSLUTTELSESKRITERIER

• TIDLIGERE BEHANDLING - Pasienter som har hatt > 60 Gy total stråling til pons eller thalamus (f. pasienter som har fått ny bestråling)
• NEUROLOGISK STATUS - Pasienter har betydelig akutt forverring av nevrologisk status i løpet av 72 timer før innskrivning, etter den behandlende legens oppfatning.

• GASTROINTESTINAL

  • Pasienter har svekket GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av panobinostat betydelig; for eksempel alvorlig inflammatorisk tarmsykdom.
  • Pasienter har diaré > CTCAE grad 2.
• SYSTEMISK SYKDOM - Pasienter har en klinisk signifikant urelatert systemsykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter etterforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller sette dem i tillegg. risiko for toksisitet eller ville forstyrre studieprosedyrene eller resultatene.
• ANNEN Malignitet – Pasienter har en historie med andre maligniteter.
• TRANSFUSJONER - Pasienter er kjent for å være refraktære overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner.

• SAMTIDIG TERAPI

  • Pasienter som får annen kreftbehandling eller undersøkelsesbehandling
  • Pasienter som er pålagt å motta medisiner som kan forlenge QTc-intervallet. Vennligst se vedlegg B: Medisiner som kan forårsake QTc-forlengelse.
• AMMING - Kvinnelig pasient ammer.
• MANGLENDE TIL Å DELTA - Pasienter som etter etterforskerens mening ikke er villige eller ute av stand til å returnere for nødvendige oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi eller for å overholde legemiddeladministrasjonsplanen, andre studieprosedyrer og studie begrensninger