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Prova di Panobinostat nei bambini con glioma pontino intrinseco diffuso (PBTC-047)

1 aprile 2024 aggiornato da: Pediatric Brain Tumor Consortium

Studio di fase 1 di Panobinostat nei bambini con glioma pontino intrinseco diffuso

Questo studio di fase I studia gli effetti collaterali e la migliore dose di panobinostat nel trattamento di pazienti più giovani con glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG). Panobinostat può arrestare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare. Stratum 1 tratta i pazienti con DIPG che è tornato o è peggiorato (progredito). Stratum 2 tratta i pazienti con DIPG o glioma maligno diffuso (DMG) H3K27 + talamico che non è ancora peggiorato.

Attualmente, solo Stratum 2 sta arruolando pazienti.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Descrizione

Questo è uno studio multicentrico di fase 1 di Panobinostat (LBH589) per bambini con tumori di glioma pontino intrinseci diffusi.

Panobinostat è un inibitore pan-HDAC delle istone deacetilasi di classe I, II e IV (HDAC) coinvolte nella deacetilazione delle proteine ​​cellulari istoniche e non istoniche. Panobinostat inibisce l'attività dell'istone deacetilasi cellulare totale purificata (IC50 = 0,03 uM) e le attività della maggior parte delle isoforme HDAC (IC50 <10nM). Inoltre, panobinostat induce l'espressione dei geni di controllo del ciclo cellulare, incluso CDKN1A (p21), e inibisce selettivamente la proliferazione di una varietà di cellule tumorali rispetto alle cellule normali. È stato ampiamente profilato per la sua attività farmacologica in vitro e in vivo su una varietà di linee cellulari tumorali e modelli di topi xenotrapianti tumorali.

Sulla base dell'attività in vitro e in vivo di panobinostat in modelli preclinici che utilizzano colture cellulari DIPG e sistemi modello di xenotrapianto ortotopico, e il ruolo potenzialmente importante delle istone deacetilasi e delle mutazioni K27M dell'istone 3 in relazione alle neoplasie pontine, i ricercatori stanno conducendo una Fase 1 studio di panobinostat nei bambini con DIPG ricorrente/progressivo.

Gli obiettivi primari dello studio sono (1) descrivere il profilo di tossicità e definire le tossicità dose-limitanti di panobinostat nei bambini con DIPG ricorrente/progressivo, o con DIPG non progredito o H3K27+Thalamic Diffuse Malignant Glioma (DMG) assunto ogni altra settimana; (2) stimare la dose massima tollerata e/o la dose raccomandata di fase 2 di panobinostat nei bambini con DIPG ricorrente/progressivo, o con DIPG non in progressione o con glioma maligno diffuso H3K27+Thalamic (DMG) assunto a settimane alterne; e (3) valutare e caratterizzare la farmacocinetica plasmatica di panobinostat nei bambini con DIPG ricorrente/progressivo o con DIPG non in progressione o con glioma maligno diffuso (DMG) H3K27+Thalamic assunto a settimane alterne.

Schema

STRATO 1:

Inizialmente verranno arruolati solo i pazienti con DIPG ricorrente o progressivo. Panobinostat verrà somministrato a giorni alterni, 3 volte a settimana, p.o. preferibilmente su un programma di lunedì/mercoledì/venerdì per tre settimane, seguito da un periodo di riposo. Tre settimane di terapia più il periodo di riposo di una settimana (totale 4 settimane) costituiranno un corso. Il trattamento continuerà per un massimo di due anni (26 cicli) a meno che il paziente non manifesti malattia progressiva, tossicità inaccettabile o uno qualsiasi dei criteri al di fuori dello studio.

La dose iniziale (livello di dose 1) è di 10 mg/m2/giorno. Di seguito sono riportati i livelli di dose proposti da studiare:

Livello di dose # Dose orale di Panobinostat (mg) Restrizione minima di BSA

0*: 5 mg/m2/giorno di MWF, tre settimane sì, una settimana no (1 corso = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,80 m2.

1 (livello di dose iniziale): 10 mg/m2/die di MWF, tre settimane sì, una settimana no (1 corso = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,65 m2.

2: 16 mg/m2/giorno di MWF, tre settimane sì, una settimana no (1 corso = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,65 m2.

3: 22 mg/m2/giorno di MWF, tre settimane sì, una settimana no (1 corso = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,65 m2.

4: 28 mg/m2/giorno di MWF, tre settimane sì, una settimana no (1 corso = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,50 m2.

5: 36 mg/m2/giorno di MWF, tre settimane sì, una settimana no (1 corso = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,50 m2.

Panobinostat verrà somministrato come singolo agente

* Il livello di dose 0 rappresenta una potenziale dose di trattamento per i pazienti che richiedono una riduzione della dose rispetto al livello di dose 1 e può essere utilizzato come livello di dose di emergenza se il livello di dose iniziale di panobinostat non è tollerato nella coorte iniziale.

STRATO 2:

I pazienti con DIPG o glioma maligno diffuso H3K27 + talamico (DMG) che hanno ricevuto un'adeguata radioterapia ma non sono ancora progrediti saranno arruolati nello Stratum 2 attualmente aperto. Panobinostat verrà somministrato a giorni alterni, 3 volte a settimana, a settimane alterne p.o. preferibilmente di lunedì/mercoledì/venerdì. Totale 4 settimane costituiranno un corso. Il trattamento continuerà per un massimo di due anni (26 cicli) a meno che il paziente non manifesti malattia progressiva, tossicità inaccettabile o uno qualsiasi dei criteri di sospensione del trattamento.

La dose iniziale (livello di dose 1) è di 16 mg/m2/die. Di seguito sono riportati i livelli di dose proposti da studiare:

Livello di dose # Dose orale di Panobinostat (mg) Restrizione minima di BSA

Negativo 1*: 5 mg/m2/giorno MWF, a settimane alterne (1 corso = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,80 m2.

0*: 10 mg/m2/giorno MWF, a settimane alterne, (1 corso = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,65 m2.

1 (livello di dose iniziale previsto): 16 mg/m2/giorno di MWF, a settimane alterne (1 ciclo = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,65 m2.

2: 22 mg/m2/die di MWF, a settimane alterne, (1 ciclo = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,65 m2.

3: 28 mg/m2/die di MWF, a settimane alterne, (1 ciclo = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,50 m2.

4: 36 mg/m2/die di MWF, a settimane alterne, (1 ciclo = 28 giorni). I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,50 m2.

Panobinostat verrà somministrato come singolo agente

* I livelli di dose 0 e -1 rappresentano le potenziali dosi di trattamento per i pazienti che richiedono una riduzione della dose rispetto al livello di dose 1 e possono essere utilizzati come livello di dose di emergenza se il livello di dose iniziale di panobinostat non è tollerato nella coorte iniziale.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

53

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90026
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, Stati Uniti, 94304
        • Stanford University and Lucile Packard Children's Hospital
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Cancer Institute
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15224
        • Children's Hospital of Pittsburgh
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Stati Uniti, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • Baylor College of Medicine

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 2 anni a 21 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

STRATO 1 - CRITERI DI INCLUSIONE

  • DIAGNOSI - Pazienti con DIPG progressivo o DMG talamico H3K27M+, come definito da anomalie neurologiche progressive o peggioramento dello stato neurologico non spiegato da cause non correlate alla progressione del tumore (ad esempio, tossicità da anticonvulsivanti o corticosteroidi svezzamento, disturbi elettrolitici, sepsi, iperglicemia, ecc.), un aumento della misurazione bidimensionale, prendendo come riferimento la più piccola misurazione della malattia registrata dalla diagnosi, OPPURE la comparsa di una nuova lesione tumorale dalla diagnosi.

    • Nota bene: i pazienti con un DIPG radiograficamente tipico, definito come un tumore con epicentro pontino e interessamento diffuso di più di 2/3 del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica.
    • I pazienti con lesioni pontine che non soddisfano questi criteri radiografici saranno eleggibili se vi è conferma istologica di glioma maligno WHO II-IV.
    • I pazienti con glioma diffuso della linea mediana talamica saranno idonei se vi è conferma tissutale della mutazione H3K27M mediante immunoistochimica o mediante test genetico eseguito in un laboratorio certificato CLIA a scelta dello sperimentatore.
  • ETÀ - I pazienti devono avere un'età ≥ 2 ma <22 anni al momento dell'arruolamento.

  • BSA

    • I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,80 m2 per la dose di 5 mg/m2.
    • I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,65 m2 per dosi di 10 mg/m2 - 22 mg/m2.
    • I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,50 m2 per dosi di 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
  • CAPACITÀ DI INGERIRE - Il paziente deve essere in grado di deglutire le capsule intere.
  • STATO DELLE PRESTAZIONI - Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) valutato entro 7 giorni dall'iscrizione deve essere ≥ 50%. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
  • TERAPIA PRECEDENTE - I pazienti devono aver ricevuto un minimo di 54 Gy di irradiazione focale somministrata in circa 42 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <grado 1) di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
  • CHEMIOTERAPIA MIELOSOPPRESSIVA - I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota o immunoterapia almeno 21 giorni prima dell'arruolamento (42 giorni se prima della nitrosourea).

  • AGENTE INDAGINE/BIOLOGICO:

    • Agente biologico o sperimentale (antineoplastico): il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. (Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi e discusso con il ricercatore principale.)
    • Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivite prolungate note: devono essere trascorse almeno tre emivite prima dell'arruolamento. (Nota: un elenco delle emivite degli anticorpi monoclonali comunemente usati è disponibile sulla pagina Web PBTC sotto Moduli e modelli generici.)

  • RADIOTERAPIA - I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

    • Irradiazione craniospinale o radiazione a ≥ 50% del bacino> 3 mesi prima dell'arruolamento.
    • Irradiazione focale al sito primario> 42 giorni prima dell'arruolamento
    • Irradiazione palliativa locale diversa dal sito primario precedentemente irradiato (piccolo porto) ≥ 14 giorni

  • FUNZIONE DEGLI ORGANI - I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm3
    • Piastrine ≥ 100.000/ mm3 (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni e recupero dal nadir post-trasfusionale)
    • Emoglobina ≥ 8 g/dl (può ricevere trasfusioni)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • ALT(SGPT) < 3 x limite superiore istituzionale del normale
    • Albumina ≥ 3 g/dl
    • Potassio ≥ LLN
    • Calcio totale sierico (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN

    • Creatinina sierica basata su età/sesso come indicato di seguito. Pazienti che non soddisfano i criteri seguenti ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR (radioisotopo o iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 sono ammissibili. Creatinina sierica massima per età/sesso:

      • Età da 2 a < 6 anni: 0,8 mg/dL (maschi); 0,8 mg/dL (femmina)
      • Età da 6 a < 10 anni: 1 mg/dL (maschi); 1 mg/dL (femmina)
      • Età da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL (maschi); 1,2 mg/dL (femmina)
      • Età da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL (maschi); 1,4 mg/dL (femmina)
      • Età ≥ 16 anni: 1,7 mg/dL (maschi); 1,4 mg/dL (femmina)

    • Funzione cardiaca:

      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50 mediante studio con gated radionuclide OPPURE frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma
      • Il paziente non presenta aritmie ventricolari ad eccezione di contrazioni ventricolari premature benigne.
      • Il paziente ha un intervallo QTc < 450 ms.
  • FATTORI DI CRESCITA - I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina). Devono essere trascorsi 14 giorni se i pazienti hanno ricevuto formulazioni PEG.
  • FRUTTA - I pazienti devono accettare di evitare il pompelmo o il succo di pompelmo e le arance di Siviglia (acide) durante l'intero studio.
  • STATO DI GRAVIDANZA - Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
  • PREVENZIONE DELLA GRAVIDANZA - I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di panobinostat.
  • CONSENSO INFORMATO - Il paziente o genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.

STRATO 1 - CRITERI DI ESCLUSIONE

  • TERAPIA PRECEDENTE

    • Pazienti che hanno avuto > 60 Gy di radiazioni totali al ponte (ad es. pazienti che hanno ricevuto re-irradiazione).
    • I pazienti hanno avuto precedenti inibitori HDAC, DAC, HSP90 per il trattamento del loro DIPG.
    • I pazienti hanno avuto acido valproico entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
    • I pazienti hanno avuto un precedente trapianto di midollo osseo.
  • STATO NEUROLOGICO - I pazienti presentano un deterioramento acuto significativo dello stato neurologico nelle 72 ore precedenti l'arruolamento, secondo il parere del medico curante.

  • GASTROINTESTINALE

    • I pazienti presentano compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat; per esempio una grave malattia infiammatoria intestinale.
    • I pazienti hanno diarrea > grado 2 CTCAE.
  • MALATTIA SISTEMICA - I pazienti hanno qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o metterli a ulteriore rischio di tossicità o interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio.
  • ALTRO MALIGNO - I pazienti hanno una storia di qualsiasi altro tumore maligno.
  • TRASFUSIONI - È noto che i pazienti sono refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine.

  • TERAPIA CONCORRENTE

    • Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale
    • Pazienti che devono ricevere farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc. Si prega di consultare il protocollo Appendice B: Farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc.
  • ALLATTAMENTO - La paziente sta allattando.
  • INCAPACITÀ DI PARTECIPARE - Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up richiesti per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure di studio e studio restrizioni

STRATO 2 - CRITERI DI INCLUSIONE

  • DIAGNOSI - Pazienti con DIPG che non sono ancora progrediti secondo criteri clinici o radiografici.

    • Nota bene: i pazienti con un DIPG radiograficamente tipico, definito come un tumore con epicentro pontino e interessamento diffuso di più di 2/3 del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica.
    • I pazienti con lesioni pontine che non soddisfano questi criteri radiografici saranno eleggibili se vi è conferma istologica di glioma maligno WHO II-IV.
  • ETÀ - I pazienti devono avere un'età ≥ 2 ma <22 anni al momento dell'arruolamento.
  • BSA I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,80 m2 per la dose di 5 mg/m2. I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,65 m2 per dosi di 10 mg/m2 - 22 mg/m2. I pazienti devono avere una BSA ≥ 0,50 m2 per dosi di 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
  • CAPACITÀ DI INGERIRE - Il paziente deve essere in grado di deglutire le capsule intere.
  • STATO DELLE PRESTAZIONI - Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) valutato entro 7 giorni dall'iscrizione deve essere ≥ 50%. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

  • TERAPIA PRECEDENTE - I pazienti devono aver ricevuto un minimo di 54 Gy di irradiazione focale somministrata in circa 42 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna altra terapia precedente per il trattamento della loro neoplasia del SNC oltre alla radioterapia standard.

    o I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <grado 1) della radioterapia prima di entrare in questo studio.

  • RADIOTERAPIA - I pazienti devono aver avuto l'ultima frazione di irradiazione focale al sito primario> 14 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti non devono aver ricevuto irradiazione palliativa locale o irradiazione craniospinale.

  • FUNZIONE DEGLI ORGANI - I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm3
    • Piastrine ≥ 100.000/ mm3 (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni e recupero dal nadir post-trasfusionale)
    • Emoglobina ≥ 8 g/dl (può ricevere trasfusioni)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • ALT(SGPT) < 3 x limite superiore istituzionale del normale
    • Albumina ≥ 3 g/dl
    • Potassio ≥ LLN
    • Calcio totale sierico (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN

    • Creatinina sierica basata su età/sesso come indicato di seguito. Pazienti che non soddisfano i criteri della Tabella 9 ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR (radioisotopo o iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 sono ammissibili.

      • Età da 2 a < 6 anni: 0,8 mg/dL (maschi); 0,8 mg/dL (femmina)
      • Età da 6 a < 10 anni: 1 mg/dL (maschi); 1 mg/dL (femmina)
      • Età da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL (maschi); 1,2 mg/dL (femmina)
      • Età da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL (maschi); 1,4 mg/dL (femmina)
      • Età ≥ 16 anni: 1,7 mg/dL (maschi); 1,4 mg/dL (femmina)

  • FUNZIONE CARDIACA:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50 mediante studio con gated radionuclide OPPURE frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma
    • Il paziente non presenta aritmie ventricolari ad eccezione di contrazioni ventricolari premature benigne.
    • Il paziente ha un intervallo QTc < 450 ms.
  • FATTORI DI CRESCITA - I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina). Devono essere trascorsi 14 giorni se i pazienti hanno ricevuto formulazioni PEG.
  • FRUTTA - I pazienti devono accettare di evitare il pompelmo o il succo di pompelmo e le arance di Siviglia (acide) durante l'intero studio.
  • STATO DI GRAVIDANZA - Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
  • STATO DI GRAVIDANZA - I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di panobinostat.
  • CONSENSO INFORMATO - Il paziente o genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.

STRATO 2 - CRITERI DI ESCLUSIONE

  • TERAPIA PRECEDENTE - Pazienti che hanno ricevuto > 60 Gy di radiazioni totali al ponte o al talamo (ad es. pazienti che hanno ricevuto re-irradiazione)
  • STATO NEUROLOGICO - I pazienti presentano un deterioramento acuto significativo dello stato neurologico nelle 72 ore precedenti l'arruolamento, secondo il parere del medico curante.

  • GASTROINTESTINALE

    • I pazienti presentano compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat; per esempio una grave malattia infiammatoria intestinale.
    • I pazienti hanno diarrea > grado 2 CTCAE.
  • MALATTIA SISTEMICA - I pazienti hanno qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o metterli a ulteriore rischio di tossicità o interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio.
  • ALTRO MALIGNO - I pazienti hanno una storia di qualsiasi altro tumore maligno.
  • TRASFUSIONI - È noto che i pazienti sono refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine.

  • TERAPIA CONCORRENTE

    • Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale
    • Pazienti che devono ricevere farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc. Consultare l'Appendice B: Farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc.
  • ALLATTAMENTO - La paziente sta allattando.
  • INCAPACITÀ DI PARTECIPARE - Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up richiesti per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure di studio e studio restrizioni

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento (STRATO 1)
I pazienti con DIPG ricorrente/progressivo saranno arruolati al momento della progressione. Tutti i pazienti assumeranno il farmaco in studio panobinostat (LBH589).
Droga: LBH589

STRATO 1: DIPG ricorrente/progressivo. Panobinostat verrà somministrato a giorni alterni, 3 volte/settimana, p.o. preferibilmente lunedì/mercoledì/venerdì, per tre settimane, seguite da una settimana di pausa dalla terapia. Tre settimane di terapia più il periodo di riposo di una settimana (4 settimane) costituiranno un corso. Il trattamento continuerà per un massimo di 26 cicli (circa 2 anni) salvo malattia progressiva o tossicità inaccettabile.

STRATO 2: DIPG non progredito o DMG talamico H3K27M+. Panobinostat verrà somministrato a giorni alterni, 3 volte a settimana, a settimane alterne p.o. preferibilmente lunedì/mercoledì/venerdì. Quattro settimane costituiranno un corso. Il trattamento continuerà per un massimo di 26 cicli (circa 2 anni) a meno che il paziente non manifesti malattia progressiva, tossicità inaccettabile o uno qualsiasi dei criteri fuori trattamento.

Altri nomi:
  • Panobinostat
Sperimentale: Trattamento (STRATO 2)
Saranno arruolati pazienti con DIPG non in progressione o DMG talamico H3K27M+. Tutti i pazienti assumeranno il farmaco in studio panobinostat (LBH589).
Droga: LBH589

STRATO 1: DIPG ricorrente/progressivo. Panobinostat verrà somministrato a giorni alterni, 3 volte/settimana, p.o. preferibilmente lunedì/mercoledì/venerdì, per tre settimane, seguite da una settimana di pausa dalla terapia. Tre settimane di terapia più il periodo di riposo di una settimana (4 settimane) costituiranno un corso. Il trattamento continuerà per un massimo di 26 cicli (circa 2 anni) salvo malattia progressiva o tossicità inaccettabile.

STRATO 2: DIPG non progredito o DMG talamico H3K27M+. Panobinostat verrà somministrato a giorni alterni, 3 volte a settimana, a settimane alterne p.o. preferibilmente lunedì/mercoledì/venerdì. Quattro settimane costituiranno un corso. Il trattamento continuerà per un massimo di 26 cicli (circa 2 anni) a meno che il paziente non manifesti malattia progressiva, tossicità inaccettabile o uno qualsiasi dei criteri fuori trattamento.

Altri nomi:
  • Panobinostat

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di pazienti che hanno manifestato tossicità limitanti la dose (DLT)
Lasso di tempo: 4 settimane
I DLT sono stati definiti come eventi avversi almeno possibilmente correlati a panobinostat che si sono verificati durante le prime 4 settimane di terapia indipendentemente dall'aspettativa. I DLT ematologici includevano trombocitopenia di grado 4, trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento, trombocitopenia di grado 3 che si verifica due volte durante un ciclo di trattamento, mielosoppressione che causa un ritardo superiore a 14 giorni tra i cicli di trattamento, neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile di grado 3 o 4. I DLT non ematologici includevano qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o superiore con poche esclusioni (come nausea/vomito di grado 3 che risponde agli antiemetici e che si risolve al grado 2 o inferiore entro 5 giorni, ecc.), qualsiasi grado 2 tossicità non ematologica che persiste per più di 7 giorni ed è considerata sufficientemente significativa dal punto di vista medico o sufficientemente intollerabile dai pazienti e qualsiasi tossicità non ematologica correlata a panobinostat che si traduce in un ritardo del trattamento > 14 giorni tra i cicli di trattamento.
4 settimane
Dose massima tollerata (MTD) di Panobinostat nello strato 1
Lasso di tempo: 4 settimane
La MTD di panobinostat è stata definita come la dose alla quale il metodo di rivalutazione continua (CRM) ha stimato che il 25% dei pazienti avrebbe dovuto sperimentare DLT. Lo strato 1 consisteva in pazienti con glioma pontino intrinseco diffuso ricorrente o progressivo che sono stati trattati con il programma "3 volte/settimana, tre settimane sì, una settimana no" (1 corso = 28 giorni).
4 settimane
Volume di distribuzione (Vd)
Lasso di tempo: Fino al giorno 3
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) sono stati prelevati prima della somministrazione e a 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) ore dopo la prima dose di panobinostat, nonché prima della seconda dose al Corso 1 Giorno 3. Il volume di distribuzione (Vd) è stato stimato utilizzando un metodo non compartimentale.
Fino al giorno 3
Tasso di eliminazione (Kel)
Lasso di tempo: Fino al giorno 3
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) sono stati prelevati prima della somministrazione e a 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) ore dopo la prima dose di panobinostat, nonché prima della seconda dose al Corso 1 Giorno 3. Il tasso di eliminazione (Kel) è stato stimato utilizzando un metodo non compartimentale.
Fino al giorno 3
Emivita (t1/2)
Lasso di tempo: Fino al giorno 3
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) sono stati prelevati prima della somministrazione e a 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) ore dopo la prima dose di panobinostat, nonché prima della seconda dose al Corso 1 Giorno 3. L'emivita (t1/2) è stata stimata utilizzando un metodo non compartimentale.
Fino al giorno 3
Gioco (CL/F)
Lasso di tempo: Fino al giorno 3
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) sono stati prelevati prima della somministrazione e a 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) ore dopo la prima dose di panobinostat, nonché prima della seconda dose al Corso 1 Giorno 3. La clearance (CL/F) è stata stimata utilizzando un metodo non compartimentale.
Fino al giorno 3
Dose massima tollerata (MTD) di Panobinostat nello Strato 2
Lasso di tempo: 4 settimane
La MTD di panobinostat è stata definita come la dose alla quale, secondo il metodo di rivalutazione continua (CRM), si prevedeva che il 25% dei pazienti avrebbe manifestato DLT. Per lo Strato 2, erano idonei i pazienti con DIPG o glioma maligno diffuso talamico H3K27M+ non progredito che avevano completato il trattamento con radiazioni convenzionali. Tutti i pazienti arruolati in questo strato avevano tumori DIPG e sono stati trattati con il programma "3 volte/settimana, a settimane alterne" (1 ciclo = 28 giorni).
4 settimane
Area sotto la curva (AUC)
Lasso di tempo: Fino al giorno 3
I campioni di plasma per l'analisi farmacocinetica (PK) sono stati prelevati prima della dose e a 0,5, 1, 2, 4, 8 (±1), 24 (±4) ore dopo la prima dose di panobinostat, nonché prima della seconda. dose nel Corso 1 Giorno 3. L'area sotto la curva (AUC) è stata stimata utilizzando un metodo non compartimentale e calcolata dal momento della somministrazione all'ultima concentrazione misurabile.
Fino al giorno 3

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) nello strato 1
Lasso di tempo: Dalla data del trattamento fino alla data del PD o del decesso per qualsiasi causa o data dell'ultimo follow-up
La PFS è stata misurata dal momento dell'inizio del trattamento fino al momento della progressione della malattia (PD) o del decesso per qualsiasi causa per i pazienti con un evento, o fino al momento dell'ultimo follow-up per i pazienti senza progressione.
Dalla data del trattamento fino alla data del PD o del decesso per qualsiasi causa o data dell'ultimo follow-up
Sopravvivenza globale (SO) nello strato 1
Lasso di tempo: Dalla data del trattamento fino alla data del decesso per qualsiasi causa o data dell'ultimo follow-up
L'OS è stata misurata dal momento dell'inizio del trattamento fino al momento del decesso per qualsiasi causa per i pazienti deceduti o fino al momento dell'ultimo follow-up per i pazienti sopravvissuti.
Dalla data del trattamento fino alla data del decesso per qualsiasi causa o data dell'ultimo follow-up
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) nello strato 2
Lasso di tempo: Dalla data del trattamento fino alla data del PD o del decesso per qualsiasi causa o data dell'ultimo follow-up
La PFS è stata misurata dal momento dell'inizio del trattamento fino al momento della progressione della malattia (PD) o del decesso per qualsiasi causa per i pazienti con un evento, o fino al momento dell'ultimo follow-up per i pazienti senza progressione.
Dalla data del trattamento fino alla data del PD o del decesso per qualsiasi causa o data dell'ultimo follow-up
Sopravvivenza globale (SO) nello strato 2
Lasso di tempo: Dalla data del trattamento fino alla data del decesso per qualsiasi causa o data dell'ultimo follow-up
L'OS è stata misurata dal momento dell'inizio del trattamento fino al momento del decesso per qualsiasi causa per i pazienti deceduti o fino al momento dell'ultimo follow-up per i pazienti sopravvissuti.
Dalla data del trattamento fino alla data del decesso per qualsiasi causa o data dell'ultimo follow-up
Percentuale di pazienti con mutazione H3F3A K27M rilevata nei campioni di sangue
Lasso di tempo: Sono stati raccolti campioni di sangue per il test basato sul DNA libero cellulare al Corso 1 Giorno 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
È stato utilizzato un test basato sul DNA libero per determinare se la mutazione H3F3A K27M potesse essere rilevata nei campioni di sangue dei pazienti. La percentuale di pazienti in cui è stata rilevata questa mutazione è stata riepilogata all'interno di ciascuno strato e in ciascun momento.
Sono stati raccolti campioni di sangue per il test basato sul DNA libero cellulare al Corso 1 Giorno 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
Percentuale di pazienti con mutazione Hist1H3B K27M rilevata nei campioni di sangue
Lasso di tempo: Sono stati raccolti campioni di sangue per il test basato sul DNA libero cellulare al Corso 1 Giorno 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
È stato utilizzato un test basato sul DNA libero per determinare se la mutazione Hist1H3B K27M potesse essere rilevata nei campioni di sangue dei pazienti. La percentuale di pazienti in cui è stata rilevata questa mutazione è stata riepilogata all'interno di ciascuno strato e in ciascun momento.
Sono stati raccolti campioni di sangue per il test basato sul DNA libero cellulare al Corso 1 Giorno 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
Percentuale di pazienti con mutazione H3F3A K27M rilevata nei campioni di urina
Lasso di tempo: Sono stati raccolti campioni di urina per il test basato sul DNA libero cellulare al Corso 1 Giorno 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
Secondo il protocollo, il test basato sul DNA libero doveva essere utilizzato per determinare se la mutazione H3F3A K27M potesse essere rilevata nei campioni di urina dei pazienti e la percentuale di pazienti in cui questa mutazione era stata rilevata sarebbe stata riepilogata all'interno di ciascuno strato e in ciascun momento. Con le attuali tecnologie a disposizione del laboratorio, nessun paziente ha ottenuto risultati del test del DNA privo di cellule da campioni di urina.
Sono stati raccolti campioni di urina per il test basato sul DNA libero cellulare al Corso 1 Giorno 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
Percentuale di pazienti con mutazione Hist1H3B K27M rilevata nei campioni di urina
Lasso di tempo: Sono stati raccolti campioni di urina per il test basato sul DNA libero cellulare al Corso 1 Giorno 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.
Secondo il protocollo, il test basato sul DNA libero doveva essere utilizzato per determinare se la mutazione Hist1H3B K27M poteva essere rilevata nei campioni di urina dei pazienti e la percentuale di pazienti in cui questa mutazione era stata rilevata sarebbe stata riepilogata all'interno di ciascuno strato e in ciascun momento. Con le attuali tecnologie a disposizione del laboratorio, nessun paziente ha ottenuto risultati del test del DNA privo di cellule da campioni di urina.
Sono stati raccolti campioni di urina per il test basato sul DNA libero cellulare al Corso 1 Giorno 1 (C1D1), C2D1, C4D1 e C6D1.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Pediatric Brain Tumor Consortium

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Michelle Monje, MD, Phd, Stanford University

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

28 giugno 2016

Completamento primario (Effettivo)

14 febbraio 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

31 marzo 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

22 febbraio 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

17 marzo 2016

Primo Inserito (Stimato)

23 marzo 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 aprile 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 aprile 2024

Ultimo verificato

1 aprile 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PBTC-047
  • 5UM1CA081457 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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