Studie mit Panobinostat bei Kindern mit diffusem intrinsischem Pontinem Gliom (PBTC-047)

SCHICHT 1 – EINSCHLUSSKRITERIEN

• DIAGNOSE – Patienten mit progressivem DIPG oder H3K27M+ thalamischem DMG, definiert durch progressive neurologische Anomalien oder sich verschlechternden neurologischen Status, der nicht durch Ursachen erklärt werden kann, die nichts mit der Tumorprogression zu tun haben (z eine Erhöhung der zweidimensionalen Messung, wobei die kleinste seit der Diagnose aufgezeichnete Krankheitsmessung als Referenz genommen wird, ODER das Auftreten einer neuen Tumorläsion seit der Diagnose.

  • Bitte beachten Sie: Patienten mit einem röntgenologisch typischen DIPG, definiert als ein Tumor mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von mehr als 2/3 der Brücke, sind ohne histologische Bestätigung geeignet.
  • Patienten mit Brückenläsionen, die diese röntgenologischen Kriterien nicht erfüllen, kommen in Frage, wenn eine histologische Bestätigung eines malignen Glioms WHO II-IV vorliegt.
  • Patienten mit diffusem Thalamus-Mittelliniengliom kommen in Frage, wenn eine Gewebebestätigung der H3K27M-Mutation durch Immunhistochemie oder durch Gentests vorliegt, die in einem CLIA-zertifizierten Labor nach Wahl des Prüfarztes durchgeführt werden.
• ALTER – Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung ≥ 2, aber < 22 Jahre alt sein.

• BSA

  • Die Patienten müssen eine BSA ≥ 0,80 m2 für eine Dosis von 5 mg/m2 haben.
  • Die Patienten müssen eine BSA ≥ 0,65 m2 für Dosen von 10 mg/m2 – 22 mg/m2 haben.
  • Die Patienten müssen eine BSA ≥ 0,50 m2 für Dosen von 28 mg/m2 - 36 mg/m2 haben.
• SCHLUCKFÄHIGKEIT - Der Patient muss in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken.
• LEISTUNGSSTATUS – Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für ≤ 16 Jahre), bewertet innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung, muss ≥ 50 % betragen. Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
• VORHERIGE THERAPIE – Die Patienten müssen mindestens 54 Gy fokale Bestrahlung über etwa 42 Tage vor der Aufnahme erhalten haben. Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als < Grad 1) aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
• MYELOSUPPRESSIVE CHEMOTHERAPIE – Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie oder Immuntherapie mindestens 21 Tage vor der Aufnahme erhalten haben (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).

• UNTERSUCHUNGS-/ BIOLOGISCHER MITTEL:

  • Biologikum oder Prüfsubstanz (antineoplastisch): Der Patient muss sich von jeglicher akuten Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Zusammenhang steht, und seine letzte Dosis des Prüfpräparats oder Biologikums ≥ 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben. (Bei Wirkstoffen mit bekannten Nebenwirkungen, die länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem Nebenwirkungen bekannt sind, und mit dem leitenden Prüfarzt besprochen werden.)
  • Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Wirkstoffe mit bekanntermaßen verlängerten Halbwertszeiten: Vor der Aufnahme müssen mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein. (Hinweis: Eine Liste der Halbwertszeiten häufig verwendeter monoklonaler Antikörper ist auf der PBTC-Webseite unter Generic Forms and Templates verfügbar.)

• STRAHLENTHERAPIE - Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion von:

  • Kraniospinale Bestrahlung oder Bestrahlung von ≥ 50 % des Beckens > 3 Monate vor der Einschreibung.
  • Fokale Bestrahlung der primären Stelle > 42 Tage vor der Aufnahme
  • Lokale palliative Bestrahlung außer der zuvor bestrahlten Primärstelle (kleiner Port) ≥ 14 Tage

• ORGANFUNKTION - Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen und Erholung vom Nadir nach der Transfusion)
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (kann Transfusionen erhalten)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Gesamtkalzium im Serum (richtig für Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≥ LLN

  • Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie unten angegeben. Patienten, die die nachstehenden Kriterien nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder GFR (Radioisotop oder Iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 haben m2 sind förderfähig. Maximales Serumkreatinin für Alter/Geschlecht:

    • Alter 2 bis < 6 Jahre: 0,8 mg/dL (männlich); 0,8 mg/dl (weiblich)
    • Alter 6 bis < 10 Jahre: 1 mg/dL (männlich); 1 mg/dl (weiblich)
    • Alter 10 bis < 13 Jahre: 1,2 mg/dL (männlich); 1,2 mg/dl (weiblich)
    • Alter 13 bis < 16 Jahre: 1,5 mg/dL (männlich); 1,4 mg/dl (weiblich)
    • Alter ≥ 16 Jahre: 1,7 mg/dl (männlich); 1,4 mg/dl (weiblich)

  • Herzfunktion:

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 durch kontrollierte Radionuklidstudie ODER Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % durch Echokardiogramm
    • Der Patient hat keine ventrikulären Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen.
    • Der Patient hat ein QTc-Intervall < 450 ms.
• WACHSTUMSFAKTOREN – Die Patienten müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme (d. h. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoietin). 14 Tage müssen vergangen sein, wenn Patienten PEG-Formulierungen erhalten haben.
• OBST – Die Patienten müssen zustimmen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und (saure) Orangen aus Sevilla während der gesamten Studie zu vermeiden.
• SCHWANGERSCHAFTSSTATUS - Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• SCHWANGERSCHAFTSVORBEUGUNG - Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie und für 3 Monate nach der letzten Panobinostat-Dosis eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich Abstinenz.
• INFORMIERTE EINWILLIGUNG – Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist in der Lage, die Einwilligung zu verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen.

SCHICHT 1 – AUSSCHLUSSKRITERIEN

• VORHERIGE THERAPIE

  • Patienten mit > 60 Gy Gesamtbestrahlung der Pons (z. Patienten, die eine erneute Bestrahlung erhalten haben).
  • Die Patienten hatten zuvor HDAC-, DAC-, HSP90-Inhibitoren zur Behandlung ihrer DIPG.
  • Die Patienten haben innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme Valproinsäure erhalten.
  • Die Patienten hatten zuvor eine Knochenmarktransplantation.
• NEUROLOGISCHER STATUS – Nach Ansicht des behandelnden Arztes weisen die Patienten innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme eine signifikante akute Verschlechterung des neurologischen Status auf.

• GASTROINTESTINAL

  • Patienten mit einer Beeinträchtigung der GI-Funktion oder einer GI-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat signifikant verändern können; zum Beispiel schwere entzündliche Darmerkrankungen.
  • Die Patienten haben Durchfall > CTCAE-Grad 2.
• SYSTEMERKRANKUNG – Patienten haben eine klinisch signifikante, nicht damit zusammenhängende systemische Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Funktionsstörungen des Herzens, der Lunge, der Leber oder anderer Organe), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine Protokolltherapie zu tolerieren, oder sie einer zusätzlichen Behandlung aussetzen würden ein Toxizitätsrisiko darstellen oder die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.
• ANDERE maligne Erkrankungen – Patienten haben eine Vorgeschichte anderer maligner Erkrankungen.
• TRANSFUSIONEN – Es ist bekannt, dass Patienten gegenüber Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen refraktär sind.

• GLEICHZEITIGE THERAPIE

  • Patienten, die eine andere Krebstherapie oder eine medikamentöse Prüftherapie erhalten
  • Patienten, die Medikamente erhalten müssen, die das QTc-Intervall verlängern können. Siehe Anhang B des Protokolls: Medikamente, die eine QTc-Verlängerung verursachen können.
• STILLEN – Die Patientin IST am Stillen.
• UNFÄHIGKEIT DER TEILNAHME - Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die erforderlich sind, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen oder den Plan zur Arzneimittelverabreichung, andere Studienverfahren und die Studie einzuhalten Beschränkungen

SCHICHT 2 – EINSCHLUSSKRITERIEN

• DIAGNOSE - Patienten mit DIPG, die nach klinischen oder röntgenologischen Kriterien noch keine Krankheitsprogression aufweisen.

  • Bitte beachten Sie: Patienten mit einem röntgenologisch typischen DIPG, definiert als ein Tumor mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von mehr als 2/3 der Brücke, sind ohne histologische Bestätigung geeignet.
  • Patienten mit Brückenläsionen, die diese röntgenologischen Kriterien nicht erfüllen, kommen in Frage, wenn eine histologische Bestätigung eines malignen Glioms WHO II-IV vorliegt.
• ALTER – Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung ≥ 2, aber < 22 Jahre alt sein.
• BSA Patienten müssen eine BSA ≥ 0,80 m2 für eine Dosis von 5 mg/m2 haben. Die Patienten müssen eine BSA ≥ 0,65 m2 für Dosen von 10 mg/m2 – 22 mg/m2 haben. Die Patienten müssen eine BSA ≥ 0,50 m2 für Dosen von 28 mg/m2 - 36 mg/m2 haben.
• SCHLUCKFÄHIGKEIT - Der Patient muss in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken.
• LEISTUNGSSTATUS – Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für ≤ 16 Jahre), bewertet innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung, muss ≥ 50 % betragen. Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

• VORHERIGE THERAPIE – Die Patienten müssen mindestens 54 Gy fokale Bestrahlung über etwa 42 Tage vor der Aufnahme erhalten haben. Die Patienten dürfen neben der Standard-Strahlentherapie keine andere vorherige Therapie zur Behandlung ihrer ZNS-Malignität erhalten haben.

  o Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als < Grad 1) der Strahlentherapie erholt haben.

• STRAHLENTHERAPIE – Die Patienten müssen ihre letzte fokale Bestrahlung am primären Ort > 14 Tage vor der Aufnahme erhalten haben. Die Patienten dürfen keine lokale palliative Bestrahlung oder kraniospinale Bestrahlung erhalten haben.

• ORGANFUNKTION - Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen und Erholung vom Nadir nach der Transfusion)
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (kann Transfusionen erhalten)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Gesamtkalzium im Serum (richtig für Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≥ LLN

  • Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie unten angegeben. Patienten, die die Kriterien in Tabelle 9 nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder GFR (Radioisotop oder Iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 haben m2 sind förderfähig.

    • Alter 2 bis < 6 Jahre: 0,8 mg/dL (männlich); 0,8 mg/dl (weiblich)
    • Alter 6 bis < 10 Jahre: 1 mg/dL (männlich); 1 mg/dl (weiblich)
    • Alter 10 bis < 13 Jahre: 1,2 mg/dL (männlich); 1,2 mg/dl (weiblich)
    • Alter 13 bis < 16 Jahre: 1,5 mg/dL (männlich); 1,4 mg/dl (weiblich)
    • Alter ≥ 16 Jahre: 1,7 mg/dl (männlich); 1,4 mg/dl (weiblich)

• HERZFUNKTION:

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 durch kontrollierte Radionuklidstudie ODER Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % durch Echokardiogramm
  • Der Patient hat keine ventrikulären Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen.
  • Der Patient hat ein QTc-Intervall < 450 ms.
• WACHSTUMSFAKTOREN – Die Patienten müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme (d. h. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoietin). 14 Tage müssen vergangen sein, wenn Patienten PEG-Formulierungen erhalten haben.
• OBST – Die Patienten müssen zustimmen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und (saure) Orangen aus Sevilla während der gesamten Studie zu vermeiden.
• SCHWANGERSCHAFTSSTATUS - Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• SCHWANGERSCHAFTSSTATUS - Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie und für 3 Monate nach der letzten Panobinostat-Dosis eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich Abstinenz.
• INFORMIERTE EINWILLIGUNG – Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist in der Lage, die Einwilligung zu verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen.

SCHICHT 2 – AUSSCHLUSSKRITERIEN

• VORHERIGE THERAPIE - Patienten mit einer Gesamtbestrahlung von > 60 Gy auf die Pons oder den Thalamus (z. Patienten, die eine erneute Bestrahlung erhalten haben)
• NEUROLOGISCHER STATUS – Nach Ansicht des behandelnden Arztes weisen die Patienten innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme eine signifikante akute Verschlechterung des neurologischen Status auf.

• GASTROINTESTINAL

  • Patienten mit einer Beeinträchtigung der GI-Funktion oder einer GI-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat signifikant verändern können; zum Beispiel schwere entzündliche Darmerkrankungen.
  • Die Patienten haben Durchfall > CTCAE-Grad 2.
• SYSTEMERKRANKUNG – Patienten haben eine klinisch signifikante, nicht damit zusammenhängende systemische Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Funktionsstörungen des Herzens, der Lunge, der Leber oder anderer Organe), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine Protokolltherapie zu tolerieren, oder sie einer zusätzlichen Behandlung aussetzen würden ein Toxizitätsrisiko darstellen oder die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.
• ANDERE maligne Erkrankungen – Patienten haben eine Vorgeschichte anderer maligner Erkrankungen.
• TRANSFUSIONEN – Es ist bekannt, dass Patienten gegenüber Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen refraktär sind.

• GLEICHZEITIGE THERAPIE

  • Patienten, die eine andere Krebstherapie oder eine medikamentöse Prüftherapie erhalten
  • Patienten, die Medikamente erhalten müssen, die das QTc-Intervall verlängern können. Siehe Anhang B: Medikamente, die eine QTc-Verlängerung verursachen können.
• STILLEN - Patientin stillt.
• UNFÄHIGKEIT DER TEILNAHME - Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die erforderlich sind, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen oder den Plan zur Arzneimittelverabreichung, andere Studienverfahren und die Studie einzuhalten Beschränkungen